| 研究課題/領域番号 |
19K07976
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
山口 浩雄 九州大学, 医学研究院, 学術研究員 (00701830)
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| 研究分担者 |
雑賀 徹 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00744880) [辞退]
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395)
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 多系統萎縮症 / 一次進行型多発性硬化症 / マウスモデル / α- シヌクレイン |
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| 研究実績の概要 |
多系統萎縮症（MSA）と多発性硬化症（MS）では、神経炎症、オリゴデンドログリアの喪失、脱髄、ミクログリアの活性化が見られ、α-シヌクレイン(α-SYN）の蓄積は一部の一次進行型多発性硬化症（PPMS）患者でも報告されている。したがって、MSAとMSの病理には共通のメカニズムが示唆される。我々は、Tet-off システムを用い、8週齢よりオリゴデンドログリアで変異型ヒトA53Tα-SYNを発現させることにより、独自の新規 MSA-CおよびPPMSのマウスモデルの開発に成功した。トランスジェニック（Tg）マウスは進行性の運動失調、片麻痺、対麻痺を呈した。リン酸化α-SYNが蓄積したオリゴデンドログリアは、コネキシン（Cx）47の広範な喪失を示し、反応性アストログリアはCx43 /Cx30の広範な喪失を示し、広範な脱髄を認めた。また、リン酸化α-SYNと近接してミクログリアの活性化を認めた。マイクロアレイ解析では、向炎症性のミクログリア、アストログリアのマーカー遺伝子の増加を認めた。症状の発症後にα-SYNの負荷を減らすと、これらの所見と症状が部分的に改善され、MSAの病状に持続的な神経炎症が関与していることが示唆された。 CSF1R阻害剤投与は、Tgマウスにおけるこれらの所見と症状を悪化させた。 Single cell RNA-seq解析で、これまでに報告されているdisease associated microglia（DAM）に加えて、炎症性サイトカイン増加を伴うArg1、およびTlr2陽性ミクログリア亜集団を見出した。この新しいMSA-C/PPMSマウスモデルは、これら疾患の治療法開発のための強力なツールとなると考えられる。
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