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2019 年度 実施状況報告書

ミクログリア神経疾患関連遺伝子を制御するRNA結合タンパク質

研究課題

研究課題/領域番号 19K07982
研究機関明治薬科大学

研究代表者

紀 嘉浩  明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (80415140)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードミクログリア / アルツハイマー病 / TREM2 / スプライシング / RNA結合タンパク質
研究実績の概要

ミクログリアは脳の免疫担当細胞であり、神経疾患での役割が注目されている。特に、アルツハイマー病では、ミクログリア関連遺伝子が遺伝的リスク因子として多数同定されている。ミクログリアは周辺環境に応じてその性質(極性)を変化させ、それに伴い遺伝子発現プロファイルも変化する。申請者は、このようなミクログリアの遺伝子発現制御プログラムには転写因子だけでなく、RNAプロセシングの段階での制御も関わっていると仮説を立てた。しかし、現状ではミクログリアの機能や性質に関わるRNAプロセシング制御因子については知見が乏しい。本研究では、特にアルツハイマー病リスク遺伝子等のミクログリア機能に関わる重要遺伝子群に注目し、それらのRNAプロセシング制御を担うタンパク質の同定を試みる。初年度は、TREM2遺伝子エキソン3の選択的スプライシング制御因子を探索した。TREM2はミクログリアの細胞膜に存在するタンパク質であり、神経変性疾患でのミクログリアの性状変化の鍵因子の一つと考えられている。我々は以前に、エキソン3の選択的スプライシングにより、TREM2のタンパク質発現が増減することを報告している。初年度は、一群のRNA結合タンパク質を用いたスクリーニングから、TREM2エキソン3のスプライシング制御因子を同定した。興味深いことに、このエキソンの選択的スプライシングはヒトとマウスで異なることが明らかとなった。即ち、TREM2の発現制御には種特異性が存在する。また、この制御因子がTREM2のイントロン3を介して制御することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通り、初年度ではTREM2遺伝子の発現制御に関わるRNA結合タンパク質の特定を達成した。また、その他のアルツハイマー病リスク遺伝子に関しても、制御因子の探索に着手した。さらに、siRNAライブラリーを構築し、実験での利用を開始した。なお、本年度の研究遂行は大学からの予算で大部分を賄うことができ、また、次年度に研究補助者の人件費が大きくかかることが予想されたため、予算執行を抑制した。年度末の新型コロナの影響で一部の実験を次年度に延期したことも支出の減少に繋がった。

今後の研究の推進方策

現在、TREM2遺伝子の他に、CD33、PTK2B、TYROBPなどの制御因子を探索しているところである。これらのうち、複数の遺伝子の制御に関わるものを選別し、ミクログリアでの詳細な役割の検討に進みたい。

次年度使用額が生じた理由

本年度の研究は、大学からの資金で大部分が賄うことができた。新型コロナの影響で年度末の一部の実験を次年度に延期したことも支出の減少に繋がった。また、次年度に疾患モデルマウスの飼育・実験のため研究補助員の人件費が大きくかかることが予想されたため、初年度の支出を抑制し、次年度に使用する計画とした。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Microglia express GPNMB in the brains of Alzheimer's disease and Nasu-Hakola disease2019

    • 著者名/発表者名
      Satoh Jun-ichi、Kino Yoshihiro、Yanaizu Motoaki、Ishida Tsuyoshi、Saito Yuko
    • 雑誌名

      Intractable & Rare Diseases Research

      巻: 8 ページ: 120~128

    • DOI

      10.5582/irdr.2019.01049

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Microglia express TMEM119 in the brains of Nasu-Hakola disease2019

    • 著者名/発表者名
      Satoh Jun-ichi、Kino Yoshihiro、Yanaizu Motoaki、Ishida Tsuyoshi、Saito Yuko
    • 雑誌名

      Intractable & Rare Diseases Research

      巻: 8 ページ: 260~265

    • DOI

      10.5582/irdr.2019.01123

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Meroterpenoids with BACE1 Inhibitory Activity from the Fruiting Body of Boletinus asiaticus2019

    • 著者名/発表者名
      Yatsu Genki、Kino Yoshihiro、Sasaki Hiroaki、Satoh Jun-ichi、Kinoshita Kaoru、Koyama Kiyotaka
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 82 ページ: 1797~1801

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.8b01092

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Long-read sequencing identifies GGC repeat expansions in NOTCH2NLC associated with neuronal intranuclear inclusion disease2019

    • 著者名/発表者名
      Sone J、Mitsuhashi S、Fujita A、Mizuguchi T、(20名省略)、Kino Y、Katsuno M、Iwasaki Y、Yoshida M、Tanaka F、Suzuki I K.、Frith M C.、Matsumoto N、Sobue G
    • 雑誌名

      Nature Genetics

      巻: 51 ページ: 1215~1221

    • DOI

      10.1038/s41588-019-0459-y

    • 査読あり
  • [学会発表] アルツハイマー病リスク遺伝子TREM2の種特異的な選択的スプライシング制御機構2019

    • 著者名/発表者名
      柳津茂慧、紀嘉浩、佐藤準一
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] アルツハイマー病リスク因子CD33のスプライシング制御因子の解析2019

    • 著者名/発表者名
      本多由佳、柳津茂慧、紀嘉浩、佐藤準一
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] In vitroおよび細胞内における蛍光性アプタマーを用いたリピートRNAの検出2019

    • 著者名/発表者名
      紀嘉浩、正木泰行、河合美南、佐藤準一
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会

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公開日: 2021-01-27  

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