| 研究課題/領域番号 |
19K07982
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| 研究機関 | 明治薬科大学 |
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研究代表者 |
紀 嘉浩 明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (80415140)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | アルツハイマー病 / ミクログリア / スプライシング / RNA結合タンパク質 |
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| 研究実績の概要 |
近年、アルツハイマー病の発症に関連するリスク遺伝子が多数同定されているが、その中にはミクログリア関連遺伝子が多く含まれる。ミクログリアは多彩な機能を有し、周辺環境に応じてその性質を変化させる。この変化は遺伝子発現プロファイルを通じて捉えられるが、その発現制御機構の詳細は未解明である。ミクログリアの遺伝子発現制御プログラムには転写制御に加えてRNAプロセシングの制御が関わる可能性がある。本研究では、ミクログリア機能に関わる重要遺伝子群に注目し、それらのRNAプロセシング制御を担うタンパク質の同定を試みた。
前年度までに、アルツハイマー病リスク遺伝子の一つであるTREM2遺伝子の選択的スプライシング制御因子を探索した。その結果、CELF2タンパク質をTREM2エキソン3のスプライシング制御因子として同定し、この制御が霊長類に特有であることを見出した。今年度は、TREM2の翻訳制御機構の解明を試みた。TREM2の従来の開始コドン（dATG）に加えて、5’非翻訳領域内にはdATGと同一の読み枠を有する上流ATGコドン（uATG）が存在する。uATGまたはdATGの変異体を比較することで、uATG依存的にTREM2タンパク質の翻訳が抑制されることを見出した。このuATGは霊長類にのみ見られ、マウスTrem2には保存されていない。さらにuATGから翻訳されN末端側が長いTREM2タンパク質の発現の可能性があり、現在、その検出を目指している。また、他のアルツハイマー病リスク遺伝子であるCD33、PTK2Bに関しても新たにスプライシング制御因子の候補が得られており、その機構の解明を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本年度は概ね順調に進行したが、COVID-19による前年度までの遅れを解消するには至らなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究結果から、ヒトとマウスでのRNAプロセシング制御において想定よりも多くの種間の差が確認された。当初の計画ではアルツハイマー病モデルマウスの使用を重視していたが、ヒトiPS細胞由来ミクログリア様細胞の利用を重点化するなどの方向性も検討したい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究の進捗が遅れたため、遺伝子発現網羅的解析や動物実験などに使用する予定額に未使用分が生じた。次年度にこれらの解析を行う予定である。
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