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2019 年度 実施状況報告書

HAM患者に対する抗CCR4抗体療法の最適化に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 19K07983
研究機関聖マリアンナ医科大学

研究代表者

佐藤 知雄  聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 准教授 (30387063)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードHTLV-1 / HAM / 抗CCR4抗体療法
研究実績の概要

HTLV-1関連脊髄症(HAM)はHTLV-1感染細胞に起因する神経難病で、治療にはステロイドやインターフェロンαが用いられるが、その効果は限定的である。最近われわれはHAM患者に対する抗CCR4抗体療法が、HTLV-1感染細胞を破壊しHTLV-1プロウイルス量を下げることで、脊髄炎症および臨床症状の改善をもたらす可能性を示したが、その一方でプロウイルス量の低下が不十分な症例や有効であっても副作用の皮疹を認める例が存在する等の問題点もわかってきた。そこで本研究は、①抗CCR4抗体に対する低応答性のメカニズム解明、②抗CCR4抗体療法の治療効果予測マーカーと副作用発現予測マーカーの探索・同定、③抗CCR4抗体によるプロウイルス量のセットポイント低下のメカニズム解明、を通じてHAM患者に対する抗CCR4抗体療法の最適化を目指す。2019年度、抗CCR4抗体に対して低応答性を示す症例において、通常感染細胞が示すCD4+CCR4+CADM1+のフェノタイプをもたない細胞集団に感染細胞が多く含まれることを示唆する結果を得た。2020年度は、その結果の検証と抗CCR4抗体療法の副作用発現予測マーカーの探索を実施する予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

抗CCR4抗体に対する低応答性のメカニズムを解明するために、抗CCR4抗体療法を受けた6例について、治療開始前から治療開始後1年間の各visitにおけるCCR4陽性細胞率、CADM1陽性細胞率など末梢血リンパ球におけるフェノタイプの変化をフローサイトメーターで解析した。そのフェノタイプの変化をプロウイルス量の経時変化と比較すると、驚いたことにプロウイルス量が低下しなかった低応答症例であっても、抗CCR4抗体の投与後、CCR4陽性細胞率およびCADM1陽性細胞率は低下していた。この結果から、抗CCR4抗体に対する低応答性症例では、通常感染細胞が示すCD4+CCR4+CADM1+というフェノタイプをもたない細胞集団に感染細胞が多く含まれることが示唆された。

今後の研究の推進方策

上記の結果を受けて、抗CCR4抗体治療に対する低応答性症例の末梢血単核球を用いて、治療前後で、どの細胞分画にプロウイルス量が高いのかを明らかにする。低応答性を示さない症例についても同様の検討を行い、抗CCR4抗体に対する低応答性のメカニズムとしてHTLV-1 tropismの個体間差の可能性を検証する。また、抗CCR4抗体療法の副作用発現予測マーカーを探索する目的で、制御性T細胞の割合や数、血清可溶性IL-2受容体、血清CXCL10濃度などのマーカーと副作用の出現との関連を調査する予定である。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 4件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis.2020

    • 著者名/発表者名
      Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 117(21) ページ: 11685-11691

    • DOI

      10.1073/pnas.1920346117.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Use of cerebrospinal fluid CXCL10 and neopterin as biomarkers in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis treated with steroids.2020

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Hasegawa D, Tsutsumi S, Nagasaka M, Coler-Reilly A, Inoue E, Takata A, Hasegawa Y, Yamano Y.
    • 雑誌名

      J Neurol Neurosurg Psychiatry

      巻: 91(3) ページ: 321-323

    • DOI

      10.1136/jnnp-2019-321955

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The Nature of the HTLV-1 Provirus in Naturally Infected Individuals Analyzed by the Viral DNA-Capture-Seq Approach.2019

    • 著者名/発表者名
      Katsuya H, Islam S, Tan BJY, Ito J, Miyazato P, Matsuo M, Inada Y, Iwase SC, Uchiyama Y, Hata H, Sato T, Yagishita N, Araya N, Ueno T, Nosaka K, Tokunaga M, Yamagishi M, Watanabe T, Uchimaru K, Fujisawa JI, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y.
    • 雑誌名

      Cell Rep

      巻: 29(3) ページ: 724-735

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2019.09.016.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Real-World Clinical Course of HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP) in Japan.2019

    • 著者名/発表者名
      Tsutsumi S, Sato T, Yagishita N, Yamauchi J, Araya N, Hasegawa D, Nagasaka M, Coler-Reilly A, Inoue E, Takata A, Yamano Y.
    • 雑誌名

      Orphanet Journal of Rare Diseases

      巻: 14(1) ページ: 227

    • DOI

      10.1186/s13023-019-1212-4.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cerebrospinal Fluid CXCL10 as a Candidate Surrogate Marker for HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis.2019

    • 著者名/発表者名
      Tamaki K, Sato T, Tsugawa J, Fujioka S, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Hasegawa Y, Yamano Y, Tsuboi Y.
    • 雑誌名

      Front Microbiol

      巻: 10 ページ: 2110

    • DOI

      10.3389/fmicb.2019.02110

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 臓器移植候補者のHTLV-1感染診療アルゴリズムの普及・啓発2020

    • 著者名/発表者名
      山内淳司, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久, 湯沢賢治.
    • 学会等名
      第53回日本臨床腎移植学会
  • [学会発表] Progress report on a long-term study of anti-CCR4 antibody (mogamulizumab) in patients with HAM/TSP.2019

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Yagishita N, Araya N, Yamauchi J, Inoue E, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
    • 学会等名
      The 19th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
    • 国際学会
  • [学会発表] 臓器移植候補者のHTLV-1感染診療アルゴリズムの普及・啓発2019

    • 著者名/発表者名
      山内淳司, 八木下尚子, 佐藤知雄, 山野嘉久, 湯沢賢治.
    • 学会等名
      第53回日本臨床腎移植学会
  • [学会発表] HAM患者における短期の歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性2019

    • 著者名/発表者名
      山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
    • 学会等名
      第6回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] HAM診療ガイドライン2019策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査.2019

    • 著者名/発表者名
      八木下尚子, 高橋克典, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
    • 学会等名
      第6回日本HTLV-1学会学術集会
  • [学会発表] HAMの病態と治療2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤知雄
    • 学会等名
      第6回日本HTLV-1学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] HAM患者レジストリより収集分析されたHAM患者のリアルワールドデータ2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
    • 学会等名
      第31回日本神経免疫学会学術集会
  • [学会発表] HTLV-1関連脊髄症のヒストリカルコントロールとして利用可能な病歴データの収集分析2019

    • 著者名/発表者名
      佐藤知雄、八木下尚子、山内淳司、堤俊太郎、新谷奈津美、井上永介、高田礼子、山野嘉久.
    • 学会等名
      第37回日本神経治療学会学術集会
  • [学会発表] HAMの短期歩行機能変化の指標としての髄液CXCL10およびネオプテリンの有用性2019

    • 著者名/発表者名
      山内淳司, 佐藤知雄, 八木下尚子, 新谷奈津美, 井上永介, 山野嘉久.
    • 学会等名
      第37回日本神経治療学会学術集会
  • [学会発表] HAM診療ガイドライン策定のための患者の関心・価値観にかかわる調査2019

    • 著者名/発表者名
      八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄,山野嘉久.
    • 学会等名
      第37回日本神経治療学会学術集会
  • [図書] HTLV-1関連脊髄症(HAM)診療ガイドライン20192019

    • 著者名/発表者名
      山野嘉久, 他:「HTLV-1関連脊髄症(HAM)診療ガイドライン2019」作成委員会
    • 総ページ数
      181
    • 出版者
      南江堂
    • ISBN
      978-4524226344
  • [備考] 難病治療研究センター

    • URL

      http://nanchiken.jp/

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公開日: 2021-01-27  

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