HAM患者に対する抗CCR4抗体療法の最適化に関する研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K07983
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 佐藤 知雄 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 准教授 (30387063)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: HTLV-1 / HAM / 抗CCR4抗体療法

研究実績の概要

HTLV-1関連脊髄症（HAM）はHTLV-1感染細胞に起因する神経難病で、治療には主にステロイドが用いられるが、その効果は限定的である。最近我々はHAM患者に対する抗CCR4抗体療法が、HTLV-1感染細胞を破壊しHTLV-1プロウイルス量を下げることで、脊髄炎症および臨床症状の改善をもたらす可能性を示したが、その一方でプロウイルス量の低下が不十分な症例や有効であっても副作用の皮疹を認める例が存在する等の問題点もわかってきた。そこで本研究は、抗CCR4抗体に対する低応答性のメカニズム解明や、抗CCR4抗体療法の治療効果予測マーカーと副作用発現予測マーカーの探索・同定等を通じてHAM患者に対する抗CCR4抗体療法の最適化を目指した。
本研究により、抗CCR4抗体によってプロウイルス量が低下しにくい低応答症例には3パターンあることが判明した。１つは中和抗体陽性例である。残りは通常、感染細胞が示すCD4+CCR4+CADM1+のフェノタイプをもたない細胞集団に感染細胞が多く含まれる場合で、そのなかに投与前からCCR4-細胞集団に感染率が高い例と投与後にCCR4-細胞集団の感染率が上がる例の２パターンが見出された。このように、抗CCR4抗体に対する低応答メカニズムの一端を明らかにすることができた。現在これまで得られた結果を含めて、抗CCR4抗体の長期投与試験の結果をまとめて論文化を進めている。
今後の研究の方向性としては、本研究で明らかとなったCCR4陰性のHTLV-1感染細胞がどのようなフェノタイプを有するかを検討しCCR4陰性のHTLV-1感染細胞を含めたHTLV-1感染細胞全体を治療標的とすることが可能か、また治療標的の中にいかに生理的に必要な非感染細胞を含めないようにするか、といった点を明らかにしていくことが重要である。

研究成果

• [雑誌論文] Health-related quality of life evaluation using the Short Form-36 in patients with human T-cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Yamauchi J, Sato T, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Horibe E, Watanabe T, Coler-Reilly A, Nagasaka M, Akasu Y, Kaburagi K, Kikuchi T, Shibata S, Matsumoto H, Koseki A, Inoue S, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Front Med 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of corticosteroid therapy for HTLV-1-associated myelopathy: A randomized controlled trial (HAMLET-P). (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Tanabe K, Sato T, Nakagawa M, Matsuura E, Tsuboi Y, Tamaki K, Sakima H, Ishihara S, Ohta Y, Matsumoto N, Kono K, Yagishita N, Araya N, Takahashi K, Kunitomo Y, Nagasaka M, Coler-Reilly ALG, Hasegawa Y, Araujo A, Jacobson S, Grassi MFR, Galvao-Castro B, Bland M, Taylor GP, Martin F, Yamano Y.
  • 雑誌名: Viruses 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.3390/v14010136.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗CCR4抗体モガムリズマブ. (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 雑誌名: CLINICAL NEUROSCIENCE 巻: 40(2) ページ: 161-166
• [雑誌論文] Clinical course of neurogenic bladder dysfunction in human T-cell leukemia virus type-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis: A nationwide registry study in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Iijima N, Yamauchi J, Yagishita N, Araya N, Aratani S, Tanabe K, Sato T, Takata A, Yamano Y.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 16(1) ページ: 355
  • DOI: 10.1186/s13023-021-01990-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome wide association study of HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in the Japanese population. (2021)
  • 著者名/発表者名: Penova M, Kawaguchi S, Yasunaga J, Kawaguchi T, Sato T, Takahashi M, Shimizu M, Saito M, Tsukasaki K, Nakagawa M, Takenouchi N, Hara H, Matsuura E, Nozuma S, Takashima H, Izumo S, Watanabe T, Uchimaru K, Iwanaga M, Utsunomiya A, Tabara Y, Paul R, Yamano Y, Matsuoka M, Matsuda F.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 118(11) ページ: e2004199118
  • DOI: 10.1073/pnas.2004199118.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An update on human T-cell leukemia virus type I (HTLV-1)-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) focusing on clinical and laboratory biomarkers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi J, Araya N, Yagishita N, Sato T, Yamano Y.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther 巻: 218 ページ: 107669
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soleal vein dilatation in the early-phase of hospitalization is associated with a subsequent development of deep vein thrombosis in patients with acute stroke. (2021)
  • 著者名/発表者名: Soga K, Shimizu T, Hagiwara Y, Ogura H, Akiyama H, Yamauchi J, Sato T, Hanzawa K, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • 雑誌名: J Med Ultrason(2001) 巻: 48(1) ページ: 97-104
  • DOI: 10.1007/s10396-020-01075-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-1陽性臓器移植のエビデンス・プラクティスギャップに関する全国アンケート調査. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司, 新谷奈津美, 八木下尚子, 佐藤知雄, 湯沢賢治, 山野嘉久.
  • 雑誌名: 移植 巻: 56(4) ページ: 377-387
• [学会発表] HTLV-1陽性臓器移植の診療に関する全国調査. (2022)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会
• [学会発表] 全血を用いた改変HTLV-1プロウイルス量定量法に関する検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤知雄、八木下尚子、新谷奈津美、荒谷聡子、山内淳司、高橋克典、國友康夫、長谷川由美子、東久世裕太、宮地恵子、佐藤賢文、直亨則、斎藤益満、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM）における神経障害機構の解析. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美、荒谷聡子、八木下尚子、山内淳司、佐藤知雄、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1陽性の臓器移植に関する全国アンケート調査. (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内淳司、新谷奈津美、八木下尚子、佐藤知雄、湯沢賢治、山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島直樹, 山内淳司, 髙梨世子, 太刀川慶史, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第7回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1による神経障害機構. (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第25回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] HTLV-1関連脊髄症（HAM)の神経障害機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 新谷奈津美, 荒谷聡子, 八木下尚子, 山内淳司, 佐藤知雄, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] リアルワールドデータにより示されたHAMの排尿障害に対するミラベグロンの有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島直樹, 山内淳司, 八木下尚子, 新谷奈津美, 荒谷聡子, 田辺健一郎, 佐藤知雄, 高田礼子, 山野嘉久.
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 難病治療研究センター
  • URL: https://nanchiken.jp/
• [備考] 聖マリアンナ医科大学 内科学脳神経内科
  • URL: https://www.marianna-neurology.jp/