炎症性ミクログリアにより誘導される神経保護的アストロサイトを用いた脳梗塞治療

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08002
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 高橋 慎一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (20236285)
• 研究分担者: 森本 悟 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (00816952) ; 馬島 恭子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (30812440) ; 岡野 栄之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60160694) ; 伊澤 良兼 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90468471)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ヒトiPS細胞 / 脊髄運動ニューロン / アストロサイト / ミクログリア / 代謝コンパートメント / ペントースリン酸経路

研究実績の概要

本課題の3年度目（最終年）には、ヒト（健常者）iPS細胞由来の脊髄運動ニューロンとアストロサイトの誘導に加え、ミクログリアを誘導し、その基底状態と活性化状態におけるグルコース代謝の特性について検討した。ヒトiPS細胞由来ミクログリア（hiPSC-mg）はIba-1陽性、かつlipopolysaccharide（LPS）受容体であるtoll-like receptor 4（TLR４）を発現していることが確認された。基底状態におけるhiPSC-mgはアストロサイトに類似したグルコース代謝特性を示した。すなわち解糖系における代謝活性が高く、ミトコンドリアにおけるTCA回路の酸化的リン酸化活性はほぼゼロという結果であった。両者の差分から算出されるペントースリン酸経路（PPP）へのfluxは、アストロサイトに匹敵する定量値を示した。LSP刺激による活性化状態では、わずかな酸化的リン酸化活性の増加を示したが予想された解糖系代謝活性の増加は観察されなかった。これがhiPSC-mgを特徴づける代謝プロファイルであるか否かは重要な問題である。現在、培養条件特にグルコース濃度を変化させることで生じるPPP fluxへの影響を検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Neuroprotection and Disease Modification by Astrocytes and Microglia in Parkinson Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shinichi、Mashima Kyoko
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 11 ページ: 170～170
  • DOI: 10.3390/antiox11010170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic Contribution and Cerebral Blood Flow Regulation by Astrocytes in the Neurovascular Unit (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shinichi
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 ページ: 813～813
  • DOI: 10.3390/cells11050813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroprotective Function of High Glycolytic Activity in Astrocytes: Common Roles in Stroke and Neurodegenerative Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shinichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 6568～6568
  • DOI: 10.3390/ijms22126568
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ropinirole hydrochloride for amyotrophic lateral sclerosis: A single-center, randomized feasibility, double-blind, placebo-controlled trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Satoru、Takahashi Shinichi、Ito Daisuke、Date Yugaku、Okada Kensuke、Chyi Chai Muh、Nishiyama Ayumi、Suzuki Naoki、Fujimori Koki、Takao Masaki、Hirai Miwa、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto、Jinzaki Masahiro、Aoki Masashi、Fujiki Yuto、Sato Yasunori、Suzuki Norihiro、Nakahara Jin、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: medRxiv 巻: 2021(Dec) ページ: -
  • DOI: 10.1101/2021.12.05.21267266
  • オープンアクセス
• [学会発表] Phase 1/2a, Double-blind, Placebo-controlled Study of Ropinirole Hydrochloride (ROPALS trial) based on the iPSC drug repositioning. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi, Satoru Morimoto, Kensuke Okada, Yugaku Date, Daisuke Ito, Jin Nakahara, Hideyuki Okano
  • 学会等名: American Academy of Neurology 73rd Annual Meeting
• [学会発表] Phase 1/2a, Double-blind, Placebo-controlled Study of Ropinirole Hydrochloride (ROPALS). (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi, Satoru Morimoto, Kensuke Okada, Yugaku Date, Daisuke Ito, Jin Nakahara, Hideyuki Okano
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Results Of A Randomized Clinical Trial of Ropinirole Hydrochloride For ALS (ROPALS) Based On iPS Cell Drug Discovery. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi, Satoru Morimoto, Daisuke Ito, Yugaku Date, Kensuke Okada, Chai Muh Chyi, Ayumi Nishiyama, Naoki Suzuki, Miwa Hirai, Yasuaki Kabe, Makoto Suematsu, Masahiro Jinzaki, Masashi Aoki, Yasunori Sato, Jin Nakahara, Norihiro Suzuki, Hideyuki Okano
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会、Late Breakingセッション
• [学会発表] ROPALS trial: phase 1/2a, double-blind, placebo-controlled study of ropinirole hydrochloride for ALS patients based on the iPSC drug repositioning. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Takahashi, Satoru Morimoto, Kensuke Okada, Yugaku Date, Daisuke Ito, Jin Nakahara, Hideyuki Okano
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ROPALS trial: phase 1/2a, double-blind, placebo-controlled study of ropinirole hydrochloride for ALS patients based on the iPSC drug repositioning. (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoru Morimoto, Shinichi Takahashi, Kensuke Okada, Yugaku Date, Daisuke Ito, Jin Nakahara, Hideyuki Okano
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japanese Neuroscience Society
• [学会発表] Ropinirole hydrochloride identified by iPSC drug discovery for amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind , placebo-controlled phase 1/2Atrial. (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoru Morimoto, Shinichi Takahashi, Daisuke Ito, Yugaku Date, Kensuke Okada, Muh Chyi Chai, Ayumi Nishiyama, Naoki Suzuki, Miwa Hirai, Yasuaki Kabe, Makoto Suematsu, Masahiro Jinzaki, Masashi Aoki, Yasunori Sato, Jin Nakahara, Norihiro Suzuki, Hideyuki Okano
  • 学会等名: ISSCR in Tokyo
• [学会発表] iPS細胞創薬に基づいた筋萎縮性側索硬化症（ALS）に対するロピニロール塩酸塩の医師主導治験（ROPALS試験）． (2021)
  • 著者名/発表者名: 森本 悟、髙橋愼一、伊東大介、伊達悠岳、岡田健佑、Chai Muh Chyi、西山亜由美、鈴木直輝、平井美和、加部泰明、末松誠、陣崎雅弘、青木正志、佐藤泰憲、中原仁、鈴木則宏、岡野栄之
  • 学会等名: 第39回日本神経治療学会
• [学会発表] Results Of A Randomized Clinical Trial of Ropinirole Hydrochloride For ALS (ROPALS)． (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一、森本 悟、伊東大介、伊達悠岳、岡田健佑、Chai（姓） Muh Chyi（名）、西山亜由美、鈴木直輝、平井美和、加部泰明、末松 誠、陣崎雅弘、青木正志、佐藤泰憲、中原 仁、鈴木則宏、岡野栄之
  • 学会等名: 第64回日本脳循環代謝学会
• [図書] Annual Review 神経2021 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙橋愼一、森本悟、岡野栄之
  • 総ページ数: 300
  • 出版者: 中外医学社