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認知症病態の神経回路の興奮と抑制のバランス（E/Iバランス）破綻の実態は何か？異常タウ蛋白は神経障害の主要因の一つとされるが，その過程にE/Iバランスの破綻がどう関与するのかは不明である．認知症病態では興奮毒性が想定される一方で，活性化アストロサイト由来のγアミノ酪酸（GABA）も病態悪化に関与することが示唆されている．磁気共鳴スペクトロスコピー（MRS）は局所神経回路におけるグルタミン酸（興奮性）・GABA（抑制性）の濃度バランスを非侵襲に計量する唯一の手段であり，ポジトロン断層法（PET）は，異常タウ蛋白量，活性化アストロサイトを非侵襲に評価できる手段である．本研究ではタウ蛋白蓄積型モデルマウス（rTg4510）のMRS・PETイメージングと生化学実験により，認知症タウ病態におけるE/Iバランス破綻機構を明らかにすることで，認知症治療法開発の糸口を探る．
2021年度はrTg4510マウスでメタボローム解析での検証、および遺伝子発現の評価、を予定し、ヒト研究ではタウPETおよびMRSの評価の継続、ならびにMAOB染色を予定していた。メタボローム解析では、アストロサイトの機能変化に由来するrTg4510マウスにおけるエネルギー代謝系の変化を検出しえた。遺伝子発現の評価では、グリアの遺伝子発現変化を正確にとらえるために、ミクログリアとアストロサイトを抽出する系を構築し、それぞれに対してRNAseqを実施し得た。ヒト研究では、追加データの取得とともにMAOBの評価を実施し、認知症病態において早期からMAOBの発現増加を示唆する結果を得た。
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