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アルツハイマー病は記憶障害に端を発しその後様々な認知機能障害が進行するが、その認知機能障害の程度とシナプス機能不全がよく相関することが報告されている。従って興奮性シナプスを構成する樹状突起スパインに着目したアルツハイマー病におけるシナプス機能不全の実態解明が重要である。樹状突起スパインの形態変化を担っているのがアクチン線維であり、アクチン結合タンパク質であるドレブリンと結合することでスパインは安定化する。一方ドレブリンが少なくなるとアクチン線維の重合・脱重合が促進し、記憶形成・保持に障害を来すと考えられる。アルツハイマー病脳ではドレブリン異常減少が安定なアクチン線維を減らすためシナプス機能不全を起こし、記憶障害の発症につながるのではないかと考えられる。本研究では安定なスパインを構成するドレブリンに着目し、アルツハイマー病のスパインレベルでの病態を明らかにすることを目的としている。
アルツハイマー病のスパインレベルでの詳細な解析を行うためにはin vitroでの解析系を開発することが必至である。本研究では、ヒトのアルツハイマー病脳で見られるドレブリン減少の異常亢進を模すために、既存のアルツハイマー病モデルマウスとドレブリンノックアウトマウスを掛け合わせた新規モデルマウスを作成した。この新規モデルマウスから培養神経細胞を作成し、アルツハイマー病態モデル神経細胞とした。ドレブリンには脳神経細胞特異的なドレブリンAと様々な細胞に広く存在するドレブリンEの2種類がある。ドレブリンAを特異的に染色することができれば、神経細胞におけるドレブリンの機能をより特異的に評価できると考えられる。本研究ではドレブリンA特異的抗体の作成も進めた。さらに、比較的容易にシナプス機能異常の検出が行えるハイスループット解析法を開発した。
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