自己抗体を通した精神疾患のディメンジョナルアプローチ

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08019
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 高木 学 岡山大学, 大学病院, 講師 (60452570)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 抗NMDAR抗体脳炎 / 抗DRD2抗体脳炎 / 統合失調症 / 気分障害 / てんかん精神病 / 非定型精神病 / 神経発達障害

研究実績の概要

（臨床的検討）統合失調症、気分障害、てんかん精神病などに臨床診断された精神疾患患者約100名の髄液、血清で抗NMDAR抗体、抗DRD2抗体をCBA法を用いて測定した。今年度は陽性であった患者はみつからなかった。一方、てんかんや双極性障害、統合失調症とは独立した疾患であるがそれらの臨床症状を併せ持ち、臨床遺伝学的解釈からも密接に関連がある本邦独自の疾患概念として、「非定型精神病」がある。非定型精神病の特徴は、①精神症状の2週間以内の発症、②情動的混乱、困惑及び記憶の錯乱、緊張病症状（昏迷、無動、拒絶、無言、カタレプシー、興奮、反響言語などの特徴的症状）または幻覚妄想、③予後が良い（3か月以内に病前の機能へおよそ改善する）などの特徴を持ち、自己免疫性脳炎の症状や経過と酷似する点が多い。そこで、岡山大学にて過去に抗NMDAR抗体検査を行った患者約200名の臨床症状を用いて、非定型精神病の診断基準を満たすかどうかを調査し、併せて抗NMDAR抗体の有無、MRI、脳波などの検査所見などを調査した。非定型精神病の診断基準を満たすものは抗NMDAR抗体の保有率が高いことが分かった。患者にとって髄液検査は侵襲性の高い検査であるため、非定型精神病の診断基準を満たすことに加え、MRI、脳波などの検査所見で異常を認める場合に積極的に髄液検査を行っていくことがスクリーニングに必要であると思われる。
（基礎的検討）ラットプライマリカルチャーニューロンを用いて、抗NMDAR抗体によるグルタミン酸伝達障害が神経発達（神経突起伸長、中心体機能、樹状突起形成）に不可逆な障害を引き起こすことを発見した。慢性的な経過をたどる精神疾患では、慢性的に抗NMDAR抗体に暴露されることとなる。抗NMDAR抗体が陽性である場合は積極的に陰転化を目指した免疫療法を行っていく必要があることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

（臨床的検討）「非定型精神病」に着目し、統合失調症、気分障害、てんかんという既存の診断基準を超えた、新しいディメンショナルな診断概念を用いることで、抗NMDAR抗体の陽性率が推測できることを発見できたこと、画像や脳波所見などの客観的な臨床指標を組み合わせることで、その精度を上げることができることを発見できた。次年度以降、共同研究施設の岡山県精神科医療センターの倫理委員会に研究承認をもとめて、申請を済ませ審査中になっており、あわせて秋田大学の方も倫理申請をすすめており、更に患者数を増やしてより良い研究成果となるように準備することもできている。加えて、抗DRD2抗体の検討を行えたことは予定通りの成果を得ることができたと考える。また、グルタミン酸抗体を検査することができるチップを購入することができることが確認できたため、来年度以降に検討を加えることができる。
一方、今年度は陽性患者が発見できなかった点においては、今後検体を更に増やしていく必要がある。しかし、抗NMDAR脳炎の発症には、免疫学的な機序が関与し、また、ウイルス感染などが血液脳関門の脆弱性を引き起こす点で誘因として関係していることが推測されているため、本年度は患者が発見できなかった可能性はある。
（基礎的検討）ラットプライマリカルチャーニューロンを用いて、抗NMDAR抗体によるグルタミン酸伝達障害が神経発達（神経突起伸長、中心体機能、樹状突起形成）に不可逆な障害を引き起こすことを発見し、論文化を始めている。この点は順調に研究が進んでいると考えられる。次年度以降のin vivoの研究を行うにあたっての準備としても整えることができたと考える。

今後の研究の推進方策

（臨床的検討）「非定型精神病」の概念で精神疾患を再分類した岡山大学でのデーターをまとめて、生物学的精神医学会にて発表を行う。秋田大学約200名、岡山県精神科医療センター約40名の臨床データー、検査データーを追加することで、更に質の高い研究となるようにすすめていく。R2年度中にデーターをまとめ、最終年には国際学会での発表を行い、一流英文誌に論文受理を目指す。併せて、抗NMDAR脳炎の発生頻度に年度によって差がある可能性があり、これは他の研究者も気が付いているが、全く検討されていない。今後、本研究の神経内科領域の第一人者である新潟大学の田中惠子先生との共同研究とすることも含めて調査を行う。また、抗GABA抗体、抗AMPA抗体の検討もチップを購入すればできるようになるため、当初の精神疾患の発症に関与するとされる神経伝達物質に応じたディメンジョナルアプローチをすすめていく。
（基礎的検討）ラットプライマリーカルチャーニューロンを用いた検討で、抗NMDAR抗体によるグルタミン酸神経障害が神経発達に不可逆な障害を引き起こすことが証明できた。これをR2年度中には、国際学会での発表とともに一流英文誌に論文化することを目標とする。あわせて、このin vitroでの論理的根拠をもとに、in vivoでマウスをつかったin uteroテクニックを用いて、神経発達に与える影響を検討し、抗NMDAR脳炎モデル動物の作成を行い、覚せい剤やストレス負荷などを加えることで、精神疾患の発症に関わる脆弱性の検討、向精神病、抗免疫療法などを用いた治療薬の有効性を検討し、最終年の行動実験に繋げていく。

次年度使用額が生じた理由

研究が概ね順調に遂行したため、消耗品費がほぼ予定額の使用となった。予定されていた旅費、人件費を使用しなかったため、残額が生じた。人件費については、大学院生の樋之津健二が検査や解析を行うことで、人員を雇用しなくても研究遂行を行うことができたことで節約することができた。旅費も今年度は使用することがなかった。次年度に繰り越した48万は、抗NMDAR抗体、抗DRD2抗体検査の引き続きの遂行、抗AMPA,GABA検体検査用のキットの購入、次年度より開始する実験動物の購入、論文校正、掲載料、学会発表などが予想される。50万円の物品費は当初の請求よりは少なく見積もられているため、不足することが強く見込まれている。そこで、翌年度以降の消耗品費、旅費などに充てるため、十分に必要な経費であると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Switching strategies for antipsychotic monotherapy in schizophrenia: a multi-center cohort study of aripiprazole. (2020)
  • 著者名/発表者名: Obayashi Y, Mitsui S, Sakamoto S, Minao N, Yoshimura B, Kono T, Yada Y, Okahisa Y, Takao S, Kishi Y, Takeda T, Takaki M, Yamada N.
  • 雑誌名: Psychopharmacology 巻: 237 ページ: 167-175
  • DOI: 10.1007/s00213-019-05352-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-NMDA-receptor antibody in initial diagnosis of mood disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai H, Takaki M, Sakamoto S, Shibata T, Tsuchida A, Yoshimura B, Yada Y, Matsumoto N, Sato K, Abe K, Okahisa Y, Kishi Y, Takao S, Tsutsui K, Kanbayashi T, Tanaka K, Yamada N.
  • 雑誌名: Eur Neuropsychopharmacol. 巻: 29 ページ: 1041-1050
  • DOI: 10.1016/j.euroneuro.2019.07.137.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis in Psychiatry. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Kawai H, Okahisa Y, Tsutsui K, Kanbayashi T, Tanaka K, Mizuki Y, Takaki M, Yamada N.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 73 ページ: 189-195
  • DOI: 10.18926/AMO/56860
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【特集】精神科で見落とされやすい身体疾患.自己免疫性脳炎・脳症と精神症状. (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田了士、髙木学、岡久祐子、酒本真次
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 34 ページ: 1239-1245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study Detected Novel Susceptibility Genes for Schizophrenia and Shared Trans-Populations/Diseases Genetic Effect. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Takahashi A, Kamatani Y, Momozawa Y, Saito T, Kondo K, Shimasaki A, Kawase K, Sakusabe T, Iwayama Y, Toyota T, Wakuda T, Kikuchi M, Kanahara N, Yamamori H, Yasuda Y, Watanabe Y, Hoya S, Aleksic B, Kushima I, Arai H, Takaki M, ..., Iwata N.
  • 雑誌名: Schizophr Bull. 巻: 18 ページ: 824-834
  • DOI: 10.1093/schbul/sby140.
  • 査読あり
• [学会発表] 精神疾患と自己抗体の基礎研究と臨床 ～抗NMDA受容体から他受容体へ. (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙木学
  • 学会等名: 第115回 日本精神神経学会学術総会, 新潟市
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞膜表面抗原への抗体による自己免疫性脳炎と精神疾患. (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙木学, 神林崇, 田中惠子, 来住由樹, 山田了士
  • 学会等名: 第32回 日本総合病院精神医学会総会, 倉敷市
  • 招待講演
• [学会発表] 精神疾患と抗NMDAR抗体 (2019)
  • 著者名/発表者名: 髙木学
  • 学会等名: てんかんと精神症状セミナー, 東京