| 研究課題/領域番号 |
19K08027
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
岡 直美 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (00704503)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | うつ病 / ストレスレジリエンス / ストレス脆弱性 / ストレス / HHV-6 / SITH-1 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、HHV-6由来のSITH-1タンパク質がストレスレジリエンスに影響を及ぼすメカニズムを明らかにし、ストレスレジリエンスの強化によるうつ病の予防法の開発につなげることである。
まず、中枢神経系におけるSITH-1の発現がどの神経経路を介してストレスレジリエンスを低下させるのかを明らかにするために、中枢神経系にSITH-1タンパク質を発現させたマウス（SITH-1発現マウス）の表現型を解析した。SITH-1発現マウスは嗅球でアポトーシスが誘導されることから嗅球除去うつ病モデルに近いと考えられる。嗅球除去マウスはコリン作動性神経が変性するという報告があるため、SITH-1発現マウスにコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジルを投与したところ、SITH-1マウスのうつ病様行動が改善した。さらに、副腎のステロイド産生急性調節タンパク質（StAR）の発現亢進も改善していたことから、SITH-1発現マウスはコリン作動性ニューロンの活動低下によりHPA-axis亢進を引き起こすと考えられる。
次に、HPA-axisの調節に関与することが知られている海馬α7型ニコチン性アセチルコリンレセプター（α7nAChR）の機能がSITH-1発現マウスで低下している可能性を検討することにした。α7nAChRのアゴニストPNU 282987の混餌食をSITH-1発現マウスに与えたところ、副腎StAR発現の低下傾向が観察された。したがって、SITH-1発現マウスはコリン作動性ニューロンの活動が低下し、アセチルコリンの分泌が低下するため、海馬のα7nAChRが機能できず、HPA-axisの亢進を引き起こしていると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ここまでに、SITH-1発現マウスで観察されたHPA-axisの亢進がコリン作動性ニューロンの活動低下によって引き起こされることを明らかにし、さらにSITH-1発現マウスではHPA-axisの調節を担う海馬α7nAChRの機能が低下していることまで明らかにすることができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の予定通り、HPA軸の亢進を引き起こす脳部位を特定する。そのために現在、ドネペジルを投与したSITH-1発現マウスの脳切片を作製したところであるため、引き続き染色解析することで、ドネペジルの投与によりコリン作動性神経の量が回復する部位を特定する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当初予定よりもスムーズに予想していた結果が得られたため、来年度の組織学的解析およびその後のメカニズム解析について重点的に予算を使用したいと考え、本年度の残額326,443円を次年度に繰り越すことにした。
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