統合失調症モデルマウスを用いた「幻覚・妄想」の神経基盤の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08033
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
• 研究分担者: 山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 統合失調症 / モデルマウス / 幻覚 / 視床

研究実績の概要

DAT-Cre;tdTomatoマウスに対して、逆行性神経トレーサーであるコレラ毒素Bサブユニット(CTB)[CTB-488およびCTB633]あるいは逆行性アデノ随伴ウイルス rgAAV-flex-GFPを前頭前野(Infralimbic cortex)および側坐核にそれぞれインジェクションし、腹側被蓋野におけるそれぞれのドパミン神経の起始部の分布を解 析した。あるいは逆行性アデノ随伴ウイルスrgAAV-flex-GFPを前頭前野(Infralimbic cortex)および側坐核にそれぞれインジェクションし、中脳皮質ドパミン系 路および中脳辺縁系ドパミン系路の分布を解析した。また、化学遺伝学的手法により、腹側被蓋野の神経活動を活性あるいは抑制することによる、行動変化を オープンフィール試験、プレパルス抑制試験など統合失調症との関連性を念頭に解析し、AAV-DIO-hM3D(Gq)-mCherryをインジェクションをしたマウスはオープン フィールド試験に置いてコントロールマウスと比較して過活動を示した。当初の計画とは異なり、複数のプロジェクトを同時並行させながら進行させている。 「幻覚・幻聴」の神経基盤として、そのモデルとしてdrug-induced psychosis物質誘発精神病モデルを利用し、ケタミンを含むPCP系薬物のNMDA受容体応答性に 関するNR2サブユニット構成および標的神経回路に関しても、海馬、扁桃体、視床、前頭前野を含む急性スライス標本を作製し、パッチクランプ法による電気生理学的解析によりサブユニット特異的反応性について解析した。スクロース過剰摂取による統合失調症発症リスクを明らかにするため、新たな統合失調症モデルマウスとして、Glo1 htero KOマウスにスクロース含有食を施したマウスについて、組織学・行動学、電気生理学的解析を行い、糖分過剰摂取による統合失調症発症リスクの増加の可能性について明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School/Massachusetts Institute of Technology(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Medical School/Massachusetts Institute of Technology
• [雑誌論文] Contribution of astrocytic histamine N-methyltransferase to histamine clearance and brain function in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Rina、Naganuma Fumito、Nakamura Tadaho、Miwa Hideki、Nakayama-Naono Rumi、Matsuzawa Takuro、Komatsu Yurika、Sato Yuki、Takahashi Yuna、Tatsuoka-Kitano Haruna、Yanai Kazuhiko、Yoshikawa Takeo
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 212 ページ: 109065～109065
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2022.109065
• [雑誌論文] Targeting Neurons with Functional Oxytocin Receptors: A Novel Set of Simple Knock-In Mouse Lines for Oxytocin Receptor Visualization and Manipulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yukiko U.、Miwa Hideki、Hori Kei、Kaneko Ryosuke、Morimoto Yuki、Koike Eriko、Asami Junko、Kamijo Satoshi、Yamada Mitsuhiko、Hoshino Mikio、Inoue Takayoshi
  • 雑誌名: eneuro 巻: 9 ページ: 0423～21.2022
  • DOI: 10.1523/ENEURO.0423-21.2022
• [雑誌論文] High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai S, Miwa H, Tanaka T, Toriumi K, Kunii Y, Shimbo H, Sakamoto T, Hino M, Izumi R, Nagaoka A, Yabe H, Nakamachi T, Shioda S, Dan T, Miyata T, Nishito Y, Suzuki K, Miyashita M, Tomoda T, Hikida T, Horiuchi J, Itokawa M, Arai M, Okado H
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GAD67-mediated GABA Synthesis and Signaling Impinges on Directing Basket Cell Axonal Projections Toward Purkinje Cells in the Cerebellum (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Hideki、Kobayashi Ken、Hirai Shinobu、Yamada Mitsuhiko、Watanabe Masahiko、Okado Haruo、Yanagawa Yuchio
  • 雑誌名: The Cerebellum 巻: Published: 21 October 2021 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1007/s12311-021-01334-8
  • 査読あり