| 研究課題/領域番号 |
19K08037
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
神林 崇 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (50323150)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | orexin / narcolepsy / NMDA encephalitis / MCH / QRFP |
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| 研究実績の概要 |
これまでにナルコレプシーや症候性過眠症の確定診断を目的として、日本国内から約300検体/年が集まって来ている。検体には症候性の過眠症の症例も多く含まれており、これまでに抗AQP4抗体により引き起こされる視神経脊髄炎による疾患概念を構築することができた。免疫チェックポイント療法にて60才代の子宮内膜癌肉腫の方にペムブロリズマブを投与したところ、脱力発作のあるナルコレプシーが発症して、オレキシン値も中間値まで低下した報告をおこなった(Natori,2020)。抗NMDAR抗体による精神症状に関しても、自己抗体により、精神症状が惹起されることは大きな発見であった。脳炎症状や神経症状の無い精神症状のみの症例においても、検討した160例中6例の抗体陽性例を見いだしている。秋田大と岡山県精神科医療センターの症例に絞って、1年間での有病率の検討も始めている。精神科での有病率の報告はこれまでになされておらず、臨床データを集めて投稿準備中である。
研究としては、下記の2つのテーマを目指している。 [1]自己抗体(抗AQP4, 抗MOG, 抗Ma2抗体)に起因するオレキシン神経の障害による過眠症を検討し、NMDA受容体(R)抗体による精神症状の病態を明らかにしてきた。統合失調症で抗NMDAR抗体の測定を行い、陽性例についてはその症状や経過などについても比較検討を行った。精神疾患にて自己抗体を見いだすことで、確定診断とより至適な治療が可能となった。 [2] アルツハイマー(AD)とレビー小体型認知症(DLBD)におけるオレキシン神経系の症状への関与の検討を行ってきた。認知症とオレキシン値に関しては、ADと DLBDにおいてオレキシン値が乖離した結果を示しているが、各種の認知症とオレキシン値の詳細な検討は喫緊な課題であると考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
免疫チェックポイント療法に関連する免疫関連の有害事象は、自己免疫疾患を引き起こす。今回は60才代の子宮内膜癌肉腫の方にペムブロリズマブを投与したところ、脱力発作のあるナルコレプシーが発症して、オレキシン値も中間値まで低下した(Natori,2020)。HLA-DQB1*0602, DRB1*1501 のハプロタイプであったことと合わせて、免疫チェックポイント阻害剤による治療が遺伝的素因のある患者にナルコレプシーを引き起こす可能性があると考えられた。抗AQP4抗体が陽性の視神経脊髄炎にてmelanin-concentrating hormone (MCH)の測定を行った。オレキシンと共 にMCHが低値の症例を想定したが、MCHが低下している症例は認めずに、逆に4症例で高値となる症例を認めた。どのような機序が働いていたのか、検討を続けてい る。アルツハイマー(AD)におけるオレキシン神経系の症状への関与の検討では、報告論文が受理された(J Alzheimers Dis. 2020;73(1): 117-123.)。一方でDLBDでは、MMSEとの相関は認められなかったが、REM睡眠関連行動障害が重症であるほど、オレキシンは高値であった(Inagawa,2021)。 NMDAR脳炎の精神科にての有病率は未だに報告が無く、明らかにすることが課題となっている。秋田大と岡山精神医療センターで1年における統合失調症圏の入院数と同医療機関でのNMDAR脳炎の症例数を検討して、有病率を算出した。その結果入院患者の 200人に1名程度(0.5%)のNMDAR抗体が陽性であることを明らかにすることが出来た。現在は入院当初から器質性の精神障害を疑われた症例を含めて比較・検討している。
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| 今後の研究の推進方策 |
冬眠をもたらす神経機構としてQRFPの働きが報告されている (Takahashi,2020)。CSF中のQRFPが測定出来ることは確認しているので、反復性過眠症（KLS）や季節性感情障害の人で検討したいと考えている。
50才代で睡眠検査を行って、レム睡眠が少ない人で10数年後に、認知症の発症が多いと2017年に報告されている。レム睡眠が少ないと認知症になりやすく、増やすことが出来れば、認知症を予防出来る可能性が示唆された。ADで不眠がある場合には、レム睡眠が増えるオレキシン・アンタゴニストとレム睡眠が減るBZ系を 投与しての経過観察を引き続き継続して行う。MMSEとHDS-Rの認知機能のテストを継続的に行って、両群で有意な差が見られないかの観察を行う。 またDLBDでREM睡眠関連行動障害(RBD)に対しては、レム睡眠を減らすクロナゼパムに保健適用がある。動物実験ではRBDに有効であるが、現行のオレキシン・ アンタゴニストでは十分な効果が得られていない。2020年になり同じくオレキシン・アンタゴニストの新薬（レンボレキサント）が出たので、RBDへの有効性を 確認したいと考えている。同薬でRBDを減らすことが可能であれば、DLBDでRBDや不眠の人には投与を行い、クロナゼパムやBZ系の内服薬の人との比較を行う。MCHについては、過眠症の中でも特にKLSについて検討する症例を増やして、オレキシンとMCHが共に低値の症例を見いだして、共通する症状を抽出する。 ナルコレプシーと精神症状が併存する症例においては、NMDAR抗体を測定して、症例の検討を続ける。NMDAR脳炎の有病率の報告は論文として受理されることを目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
測定検体の集まりが遅れて、測定実験が2021年度にずれ込んだため
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