| 研究課題/領域番号 |
19K08085
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
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| 研究分担者 |
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
古家 宏樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (90639105)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | うつ病 / アストロサイト / リゾホスファチジン酸 |
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| 研究実績の概要 |
これまでに申請者らは、リゾホスファチジン酸(LPA)を実験動物の脳室内に投与するとLPA受容体を介してうつ様行動が惹起することを複数の情動行動試験により明らかとした。また、うつ病モデル動物脳の蛍光免疫2重染色により、海馬のアストロサイトにおいてLPA受容体の発現が増加することを発見した。これらのことから、うつ病の病態に、LPAシグナル伝達系を介したアストロサイトの機能変化が関与するとの仮説に至った。そこで本研究では、病態モデル動物を用いてLPAシグナル伝達系を調節したときの行動変化、LPA受容体が調節するアストロサイトの機能とそのメカニズム、それに続く脳内変化を明らかにすることを目的とした。
初年度である本年度は、さまざまなうつ病のモデル動物の中から、表面妥当性、構成概念妥当性、予測妥当性に優れた社会的敗北ストレスモデルを確立し、LPAシグナル伝達系の下流Rho kinase (ROCK) の阻害薬であるfasudilを投与したときの情動行動変化を強制水泳試験により検討した。10日間の社会的敗北ストレス負荷により強制水泳試験の無動時間の有意な延長が認められたことから、ストレス感受性が亢進したモデル動物の作製が確認できた。この10日間の毎日の社会的敗北ストレス負荷の30分前にfasudilを投与することにより、無動時間の延長が抑制されることが明らかとなった。これらのことから、LPAシグナル伝達系のうつ病の病態への関与が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、うつ病動物モデルとして社会的敗北ストレスモデルを確立し、10日間のストレス負荷期間中にROCKの阻害薬fasudilを毎日投与することにより、強制水泳試験における無動時間の延長が抑制されることを明らかとした。本研究結果は、第6回アジア神経精神薬理学会で報告し、欧文誌への掲載が受理された(Nakatake et al., in press)。
以上のことから、現在までの進捗状況は、おおむね順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでに申請者らは、LPAによりうつ様行動が惹起すること、LPAシグナル伝達系の下流のRho kinase (ROCK)を阻害することによりうつ様行動が消失することから、LPAシグナル伝達系のうつ病の病態への関与の可能性を考えている。一方これまでに、ROCKを活性化するthronbinによりグルタミン酸トランスポーター機能が減弱することが報告されている。そこで、thronbinと同様にROCKを活性化するLPAによりグルタミン酸トランスポーター機能の減弱がおこり、その結果、細胞外グルタミン酸濃度が増加することがうつ病の病態メカニズムの１つであると仮説を立て、これを検証する。具体的には、LPAまたはLPA受容体作動薬を局所灌流し、透析液中のグルタミン酸濃度をin vivo マイクロダイアリシス法により測定する。
また、これまでに、うつ病モデル動物の脳の蛍光免疫2重染色により、海馬のアストロサイトでLPA受容体の発現が増加することを発見しているが、うつ病の病態に対するLPAシグナル伝達系を介したアストロサイトの機能変化を明らかにするため、初代培養アストロサイトを調製しLPAによる機能変化を検討する。具体的には、LPAまたはLPA受容体作動薬によるグルタミン酸トランスポーター(GLT-1, GLAST)の発現変化、グルタミン酸やその他のアミノ酸のリリース、脳内各部位におけるモノアミンの分析、サイトカイン産生およびリリース量の測定を行うことにより、うつ病の病態メカニズムとしてのLPAシグナル伝達系によるアストロサイトの機能変化を検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
平成31年度に旅費を計上していたが、予定よりも支出が少なかったため、次年度使用額が生じた。これにより繰り越しとなる助成金については、次年度に使用する予定の高速液体クロマトグラフィーのカラムおよびマイクロダイアリシスに用いるカニューレ等が高価であるため、その購入費用に充てる。
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