うつ病の病態におけるアストロサイトの機能異常へのリゾホスファチジン酸受容体の関与

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08085
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
• 研究分担者: 山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040) ; 三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488) ; 古家 宏樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (90639105)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: リゾホスファチジン酸 / 社会的敗北ストレス

研究実績の概要

本研究では、うつ病の病態におけるリゾホスファチジン酸(LPA)シグナル伝達の関与を検討することを目的とした。
はじめに、社会的敗北ストレスモデルを確立し、LPAシグナル伝達系の下流のRho kinaseの阻害薬であるfasudilを投与したときの情動行動変化を強制水泳試験により検討した。10日間の社会的敗北ストレス負荷により無動時間の有意な延長が認められたことから、ストレス感受性が亢進したモデル動物の作製が確認された。この10日間の毎日の社会的敗北ストレス負荷の30分前にfasudilを投与することにより、無動時間の延長が抑制された。これらのことから、うつ病の病態にLPAシグナル伝達の亢進が関与することが示唆された。
次に、社会的敗北ストレス負荷マウスの前頭葉皮質、背側および腹側海馬サンプルを用いて、主にアストロサイトに発現するグルタミン酸トランスポーター（GLT-1）の発現定量をreal-time PCR法により解析した。その結果、社会的敗北ストレス負荷によりGLT-1の発現低下が認められ、fasudilの投与により発現の回復が認められた。これらのことから、うつ病の病態にLPAシグナル伝達を介したGLT-1発現変化等のアストロサイトの機能変化が関与する可能性が考えられた。
最終年度となる本年度は、LPAシグナル伝達系が細胞外グルタミン酸濃度を調節するとの仮説を立て、LPA及びLPA受容体拮抗薬を脳室内投与し、内側前頭前野における細胞外グルタミン酸濃度をin vivoマイクロダイアリシス法により測定したが有意な変化は検出されなかった。今回は、ストレスを負荷していないマウスを用いて検討を行ったが、今後、ストレス負荷動物を用いることにより、LPAシグナル伝達系のグルタミン酸神経系の調節等の役割を明らかにすることができるかもしれないと考える。