化学放射線耐性を生む食道癌ゲノム・免疫応答のクローン進化の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08123
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 平田 秀成 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (90721267)
• 研究分担者: 新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 講師 (00772493) ; 吉武 忠正 九州大学, 大学病院, 講師 (40452750) ; 松本 圭司 九州大学, 医学研究院, 助教 (40467907) ; 浅井 佳央里 九州大学, 大学病院, 助教 (40635471) ; 鶴丸 大介 九州大学, 大学病院, 助教 (90419565) ; 西牟田 雄祐 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 消化器・内視鏡科医師 (10635220) ; 塩山 善之 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10323304)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 放射線治療 / 化学放射線療法 / 食道癌 / クローン進化 / 遺伝子変異 / 免疫ゲノミクス

研究実績の概要

食道癌に対する化学放射線治療（CRT）は高頻度に再発し、耐性メカニズムの解明は喫緊の課題である。再発のドライバーとなる耐性クローンを捉えるため、特に治療耐性機構に関与すると想定される食道癌ゲノム異常の時空間的な不均一性と腫瘍免疫応答に着目し、検討する。
①食道癌ゲノムと②腫瘍免疫応答の腫瘍内多様性の変遷（CRT前～再発）を次世代シーケンサーで評価し、両者を統合解析する。ゲノム変異・免疫微小環境の相互作用を時空間で解析し、CRT後に遺残した耐性クローンが再増殖・再発に至る「クローン進化」の様相を明らかにする。
治療前原発巣と局所再発病変を経時的に複数サンプリングし、各検体における全エキソンシークエンスを実施した。ペアの正常組織として、食道正常粘膜は一見正常でもゲノム変異を蓄積していることが報告されているため、各症例の末梢血を採取し、DNAを抽出した。全エキソンシークエンスのベイトはアジレント社のSureSelect V5 + Regulatoryを用い、マッピングを行い、遺伝子変異の同定を行った。HLAタイピングを行い、変異のうち抗原提示される腫瘍特異的変異抗原（ネオアンチゲン）を推定した。局所再発食道癌組織において、CRT後多数の新たな遺伝子変異を認め、それらは放射線（X線）や化学療法に伴う医原性変異であることを変異シグネチャー解析により明らかにした。治療前に存在するドライバー遺伝子変異の大多数は再発時も遺残し、CRT後に新規獲得するドライバー遺伝子変異は少数であるという、CRT後に再発に至る食道癌ゲノムのクローン進化の様相を報告した。

研究成果

• [学会発表] 化学放射線療法を受けた食道扁平上皮癌ゲノムのクローン進化の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平田 秀成
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第35回学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線治療を含むがん治療抵抗性をもたらす遺伝子異常の同定と抵抗性克服を目指すトランスレーショナルリサーチ (2022)
  • 著者名/発表者名: 平田 秀成、三森 功士、秋元 哲夫
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演