| 研究課題/領域番号 |
19K08151
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
高橋 豊 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (40353461)
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| 研究分担者 |
小川 和彦 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40253984)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 温熱療法 / アブスコパル効果 / 免疫チェックポイント阻害剤 |
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| 研究実績の概要 |
局所温熱療法（HT）は放射線治療や化学療法との併用で強い増感効果を引き起こす。しかし、これまでにHTが遠隔転移に及ぼす影響は不明であった。
本年度までに、HTの面英賦活効果およびHTと免疫チェックポイント阻害剤である抗CTLA-4抗体(C4)との併用による、遠隔腫瘍に対する効果と腫瘍内免疫微小環境を検討してきた。マウス乳癌モデル (4T1細胞)を両足に移植し、片側腫瘍のみを42.5度で20分加温し、局所効果と非加温腫瘍への効果（アブスコパル効果）を評価した。その結果、HT単独治療またはC4単独治療では局所効果、アブスコパル効果ともに十分な抗腫瘍効果が得られなかったが、併用療法では、強力な局所効果とアブスコパル効果を誘導し、肺転移の抑制と生存延長を示すことも明らかになった。そのメカニズムとして、リンパ球の腫瘍への移入が関与していることが明らかになった。さらに加温腫瘍内ではヘルパーT細胞の増加だけでなく、免疫抑制に作用する骨髄免疫抑制細胞の減少、非加温腫瘍内でのヘルパーT細胞の増加がみられた。すなわち、併用療法により腫瘍内免疫環境が抗腫瘍効果に有利な状況に変化しることを明らかにした。さらに、マウスからCD4陽性T細胞を除去することで、局所効果、アブスコパル効果共に消失し、HTとC4の併用の治療効果がヘルパーT細胞介在性であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上述のように、HTが免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強し、局所腫瘍への対する抗腫瘍効果の増強のみならず、アブスコパル効果、肺転移の抑制、生存率の延長、リンパ球の移入がアブスコパル効果や生存率の延長に重要であることの知見をInt J Hyperthermiaに投稿し、掲載され (Ibuki Y, Takahashi Y et al. Int J Hyperthermia, 2021)、大学院生の博士論文となった。また、学会発表も口述発表を2回行った。また、上述の加温腫瘍および非加温腫瘍の免疫微小環境の変化に関する部分を別の論文として準備中であり、間もなく投稿する予定である。以上のことより、研究はおおむね順調に進んでいるといえる。
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| 今後の研究の推進方策 |
Hyperthermiaは放射線と併用することで、特に放射線抵抗性腫瘍に対しても強い増感効果を示すことが知られている。免疫チェックポイント阻害剤と放射線及びhyperthermiaの局所及び遠隔巣に対する併用効果は十分に解明されていない。また、放射線とhyperthermiaの抗腫瘍効果は異なるメカニズムによる細胞死を誘導することも知られており、免疫賦活効果も異なるメカニズムで誘発されている可能性がある。このような観点から、今後は放射線、hyperthermia、免疫チェックポイント阻害剤の併用による免疫賦活効果とそのメカニズムの解明を行う。その中で、放射線照射法（1回照射、寡分割照射、通常分割照射）を変え、効果的に局所、および遠隔巣の制御に及ぼす併用レジメンを解明する。また、これまでにマウス乳癌細胞を用いていたが、骨肉腫や膵癌などの難治性腫瘍も検討対象に入れることも検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新型コロナウィルスの影響で、一部実験を実施できなかった期間があったこと、投稿論文の査読中のレビューアーとのやり取りで多大な時間がかかったことにより、物品費、旅費、その他の使用が少なくなった。
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