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2022 年度 実績報告書

温熱、放射線、免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせた新規な複合療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K08151
研究機関大阪大学

研究代表者

高橋 豊  大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (40353461)

研究分担者 小川 和彦  大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40253984)
小泉 雅彦  大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90186594)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワード放射線 / ハイパーサーミア / 抗腫瘍免疫 / アブスコパル効果
研究実績の概要

局所温熱療法(HT)は放射線治療や化学療法との併用で強い増感効果を引き起こす。私たちは、これまでに、HTと免疫チェックポイント阻害剤である抗CTLA-4抗体(C4)との併用による、局所及び遠隔巣腫瘍への効果(アブスコパル効果)並びに腫瘍内免疫微小環境の変化をマウス乳癌モデル (4T1細胞)及びマウス膵管癌モデルを用いて研究してきた。いずれも腫瘍細胞を両足に移植し、片側腫瘍のみを42.5度、20分の加温を実施した。HT単独治療またはC4単独治療では抗腫瘍効果が得られなかった一方で、併用治療により、強力な局所及びアブスコパル効果が得られた。さらに、マウスからCD4陽性T細胞を除去することで、局所効果、アブスコパル効果共に消失し、HTとC4の併用の治療効果がヘルパーT細胞介在性であることが示唆された。また、既存の有効な治療法が存在しない膵管癌においても、HT単独及びHTとC4の併用によっても効果が全く得られない一方で、高線量放射線照射(16Gy)とC4との併用により、著明なアブスコパル効果が惹起された。腫瘍中の免疫細胞の解析により、細胞傷害性T細胞の誘導、制御性T細胞の誘導抑制が起きていることを明らかにした。膵癌はリスク臓器が隣接しているため、臨床上、線量増加が困難であることから、HTを加え、放射線の線量を減少させて同様の効果が得られるか検討した。その結果、42.5℃30分のHTと放射線14GyとC4の併用により、局所及びアブスコパル効果が得られた。
炭素線はブラッグピークにより、優れた線量集中性を有する放射線であり、膵管癌のようなリスク臓器が近接している臓器に有利である。私たちは膵管癌に対し、炭素線とC4の併用で著明な局所及びアブスコパル効果が得られることを明らかにした。複合的物理療法と免疫チェックポイント阻害剤の併用は、新たながん治療戦略になりえることが示唆された。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Biological effects of prostaglandin E2-EP4 antagonist (AAT-008) in murine colon cancer in vivo: enhancement of immune response to radiotherapy and potential as a radiosensitizer.2023

    • 著者名/発表者名
      Manabe Y, Takahashi Y, Sugie C, Wang Z, Katsuki S, Kondo T, Murai T, Nakashima M, Takaoka T, Ogawa K, Shibamoto Y.
    • 雑誌名

      Transl Cancer Res

      巻: 12(2) ページ: 351-358

    • DOI

      10.21037/tcr-22-1857

    • 査読あり
  • [雑誌論文] High Dose Local Photon Irradiation Is Crucial in Anti-CTLA-4 Antibody Therapy to Enhance the Abscopal Response in a Murine Pancreatic Carcinoma Model.2022

    • 著者名/発表者名
      Junya Yamamoto, Yutaka Takahashi, Kazumasa Minami, Keisuke Tamari, Shohei Katsuki, Wataru Takenaka, Shotaro Tatekawa, Kazuhiko Hayashi, Yuji Seo, Fumiaki Isohashi, Kazuhiko Ogawa, Masahiko Koizumi.
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 14(9) ページ: 2087

    • DOI

      10.3390/cancers14092087

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Radiation therapy enhances systemic antitumor efficacy in PD-L1 therapy regardless of sequence of radiation in murine osteosarcoma.2022

    • 著者名/発表者名
      Shohei Katsuki, Yutaka Takahashi, Keisuke Tamari, Kazumasa Minami, Wataru Takenaka, Yoriko Ibuki, Junya Yamamoto, Shotaro Tatekawa, Kazuhiko Hayashi, Yuji Seo, Fumiaki Isohashi, Kazuhiko Ogawa, Masahiko Koizumi
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 17(7) ページ: e0271205

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0271205

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhancement of antitumor immune response by radiation therapy combined with dual immune checkpoint inhibitor in a metastatic model of HER2-positive murine tumor.2022

    • 著者名/発表者名
      Sayaka Misaki, Satoshi Murata, Miyuki Shimoji, Takayasu Iwai, Andreas Michael Sihombing, Ken Aoki, Yutaka Takahashi, Yoshiyuki Watanabe
    • 雑誌名

      Jpn J Radiol

      巻: 40(12) ページ: 1307-1315

    • DOI

      10.1007/s11604-022-01303-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察(その7)-足元を固めながらナノメディシンTATの実用化を目指して-(前編)2022

    • 著者名/発表者名
      矢野恒夫、角永悠一郎、樺山一哉、加藤弘樹、高橋豊、山村朝雄、長谷川功紀、佐藤達彦、渕上剛志、渡部直史、巽光朗、平林容子、藤井博史、米倉義晴、深瀬浩一.
    • 雑誌名

      PHARM TECH JAPAN

      巻: 38(1) ページ: 81-86

  • [雑誌論文] アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察(その7)-足元を固めながらナノメディシンTATの実用化を目指して-(後編)2022

    • 著者名/発表者名
      矢野恒夫、角永悠一郎、樺山一哉、加藤弘樹、高橋豊、山村朝雄、長谷川功紀、佐藤達彦、渕上剛志、渡部直史、巽光朗、平林容子、藤井博史、米倉義晴、深瀬浩一.
    • 雑誌名

      PHARM TECH JAPAN

      巻: 38(2) ページ: 121-129

  • [学会発表] 温熱、放射線、免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせた治療戦略(基礎的観点から2022

    • 著者名/発表者名
      高橋 豊
    • 学会等名
      .第24回関西ハイパーサーミア研究会
  • [学会発表] 膵管がんに対する免疫チェックポイント阻害剤と複合的物理療法の併用効果.2022

    • 著者名/発表者名
      奥内絢香、高橋豊 、皆巳和賢 、武中渉、勝木翔平 、玉利慶介、小川和彦、小泉雅彦.
    • 学会等名
      第24回関西ハイパーサーミア研究会
  • [学会発表] Local dose escalation enhances abscopal effect by overcoming the heterogeneity of microenvironment2022

    • 著者名/発表者名
      武中渉、高橋豊、皆巳和賢、勝木翔平、立川章太郎、玉利慶介、瀬尾雄二、礒橋文明、小川和彦、小泉雅彦.
    • 学会等名
      第35回日本放射線腫瘍学会

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公開日: 2023-12-25  

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