MRスペクトルスコピーを用いた小児神経疾患におけるグルタミン酸興奮毒性の病態解明

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08237
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 高梨 潤一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00302555)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: MRスペクトロスコピー / グルタミン酸毒性 / けいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD） / 軽症興奮毒性型急性脳症（MEEX） / SPTAN1

研究実績の概要

グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、記憶や学習機能に重要な役割を果たしている。一方で、過剰に放出されたシナプス内グルタミン酸は、神経細胞障害（グルタミン酸興奮毒性）を引き起こし、種々の神経疾患の一因と考えられている。MRSの検討からけいれん重積型（二相性）急性脳症（AESD）にグルタミン酸興奮毒性が関与することを明らかにし、成果を第57回日本小児放射線学会（令和3年6月開催）において「小児急性脳症の臨床・画像最新情報」で報告した。軽症興奮毒性型急性脳症（MEEX）15例の臨床、画像、MRS所見を集積し、従来神経学的予後良好とされていたMEEXで少数ながら言語発達遅滞、発達障害を呈することを明らかにした。
急性脳症以外の神経疾患におけるグルタミン酸興奮毒性の検討では、SPTAN1関連発達性てんかん性脳症のMRSにてグルタミン酸・グルタミン高値を呈することを世界で初めて報告した。SPTAN1遺伝子がコードするα-Ⅱスぺクトリンはシナプス前終末の開口分泌に関与している。その機能障害によりグルタミン酸のシナプスへの放出が障害され、グルタミン・グルタミン酸サイクルに異常をきたしている可能性が示された。また、メチルマロン酸血症（MMA）の急性増悪時のMRS所見にて乳酸とグルタミンの高値が観察され、MMAの脳機能障害にメチルマロニル酸蓄積によるミトコンドリア機能障害に加え、グルタミン酸興奮毒性も関与していることが想定された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の第一の目的とした「興奮毒性型脳症」は、典型的AESD, 軽症型MEEXを含めた広い疾患概念であることを確立しえた。AESDの片側型、AESDとMEEXの中間型の存在も示唆されており、さらなる検討を継続する。
SPTAN1関連発達性てんかん性脳症のMRS所見については Brain Devに論文受理された。MEEXの臨床、画像、MRS所見、ならびにメチルマロン酸血症（MMA）におけるグルタミン酸毒性については論文作成中である。第21回小児核医学研究会（令和4年6月開催予定）において教育講演「小児急性脳症の臨床と画像」で本研究成果を講演予定である。

今後の研究の推進方策

感染性急性脳症（AESD, MEEX）に関しては、AESDの片側型（HHE）、AESDとMEEXの中間型に関しての臨床・画像検討を継続する。特にHHEに関して病側、健側の脳代謝を解析し発症病態を解明する。低酸素性虚血性脳症（蘇生後脳症）においてもグルタミン酸興奮毒性の関与が想定されることから、本症患児の脳代謝をMRSで解析しその脳病態を解明する。また、いまだに病態の不明な小児神経疾患・代謝性疾患におけるMRSの検討から、興奮毒性を含めた病態を解明する。
臨床面では、厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「小児急性脳症の早期診断・最適治療・ガイドライン策定に向けた体制整備」の研究代表者として、小児急性脳症診断治療ガイドラインの改定作業を推進する。

次年度使用額が生じた理由

令和3年9月に予定されていた44th European Society of Neuroradiology（ESNR）annual meetingにて、本研究成果を発表する予定であった。新型コロナウイルス感染拡大のため渡航が困難となり参加を見送った。そのため本学会のために計上していた旅費・学会参加費が不要となった。令和4年度は、MRSならびにグルタミン酸興奮毒性に関する最先端の情報収集、研究者との討論のため45th ESNRに本研究の成果発表を予定し、そのための参加費・旅費支出を計上している。物品費としてMR解析用PCならびにソフト、論文校正の支出などを予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Increased cytokines/chemokines and hyponatremia as a possible cause of clinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion associated with acute focal bacterial nephritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada Tomoko、Fujita Yuji、Imataka George、Takase Nanako、Tada Hiroko、Sakuma Hiroshi、Takanashi Jun-ichi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 44 ページ: 30～35
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.07.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurochemistry evaluated by MR spectroscopy in a patient with SPTAN1-related developmental and epileptic encephalopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakata Yuka、Sano Kentaro、Aoki Shintaro、Saitsu Hirotomo、Takanashi Jun-ichi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 44 ページ: 415～420
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2022.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of the Diagnostic Criteria for Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Japanese Children (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishida Hiroya、Kohyama Kuniko、Kumada Satoko、Takanashi Jun-ichi、Okumura Akihisa、Horino Asako、Moriyama Kengo、Sakuma Hiroshi
  • 雑誌名: Neurology 巻: 96 ページ: e2070～e2077
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000011789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prenatal clinical manifestations in individuals with <i>COL4A1/2</i> variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Itai T, Miyatake S, Taguri M, Takanashi J, Nakashima M, Saitsu H, Matsumoto N, et al.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 58 ページ: 505～513
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2020-106896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical manifestations and epilepsy treatment in Japanese patients with pathogenic CDKL5 variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Tohyama J, Takahashi Y, Goto T, Haginoya K, Inoue T, Kubota M, Fujita H, Honda R, Ito M, Kishimoto K, Nakamura K, Sakai Y, Takanashi J, Tanaka M, Tanda K, Tominaga K, Yoshioka S, Kato M, Nakashima M, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 43 ページ: 505～514
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2020.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kawasaki Disease Shock Syndrome in Japan and Comparison With Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in European countries (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Junko、Abe Kota、Matsui Takuya、Honda Takafumi、Yasukawa Kumi、Takanashi Jun-ichi、Hamada Hiromichi
  • 雑誌名: Frontiers in Pediatrics 巻: 9 ページ: 625456
  • DOI: 10.3389/fped.2021.625456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leigh syndrome-like MRI changes in a patient with biallelic HPDL variants treated with ketogenic diet (2021)
  • 著者名/発表者名: Numata-Uematsu Yurika、Uematsu Mitsugu、Yamamoto Toshiyuki、Saitsu Hirotomo、Katata Yu、Oikawa Yoshitsugu、Saijyo Naoya、Inui Takehiko、Murayama Kei、Ohtake Akira、Osaka Hitoshi、Takanashi Jun-ichi、Kure Shigeo、Inoue Ken
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 29 ページ: 100800～100800
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2021.100800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 小児神経疾患におけるProton MR spectroscopy（MRS）の有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 雑誌名: CI研究 巻: 42 ページ: 139-145
• [雑誌論文] Characteristic nail lesions in Kawasaki disease: Case series and literature review (2021)
  • 著者名/発表者名: Mitsuishi Tsuyoshi、Miyata Kazunori、Ando Akiko、Sano Kentaro、Takanashi Jun‐ichi、Hamada Hiromichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: 232～238
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous tracheal rupture caused by acute asthma exacerbation (2021)
  • 著者名/発表者名: Asaki Yumie、Sugiura Kenta、Yasukawa Kumi、Hamada Hiromichi、Takanashi Jun‐ichi
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 63 ページ: 1541～1543
  • DOI: 10.1111/ped.14907
  • 査読あり
• [学会発表] 小児急性脳症の臨床・画像最新情報 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第57回日本小児放射線学会
  • 招待講演
• [学会発表] 新たな白質ジストロフィーの画像診断 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第63回日本小児神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児MRI画像診断の基礎と応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙梨潤一
  • 学会等名: 第37回日本小児神経学会北海道地方会
  • 招待講演
• [図書] 画像で診る遺伝性白質疾患 診断の手引き (2021)
  • 著者名/発表者名: 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業遺伝性白質疾患・知的障害をきたす疾患の診断・治療・研究システム構築班（編集主幹；髙梨潤一）
  • 総ページ数: 176
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 978-4-7878-2471-4