疾患特異的iPS細胞を用いた髄鞘形成不全症の新規細胞病態解明：活性酸素仮説の検証

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08265
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 鈴木 禎史 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第二部, リサーチフェロー (70465003)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 病態再現 / iPS細胞 / 先天性大脳白質形成不全症 / オリゴデンドロサイト

研究成果の概要

本研究の目的は、PLP1遺伝子重複によって起こる先天性大脳白質形成不全症の代表的疾患であるPelizaeus-Merzbacher病（PMD）の新規病態解明を行うことである。そのために、疾患特異的iPS細胞の樹立、病態モデル構築、病態研究を行った。
オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）からオリゴデンドロサイト（OL）への分化早期に活性酸素の高蓄積とミトコンドリア障害を確認した。活性酸素の増加はLate-OPCの時点ですでに起こっていることがわかった。活性酸素の増加に伴い、OPCのprocessの全長や分岐数の低下がみられ、細胞形態の異常を確認した。

自由記述の分野

神経変性疾患

研究成果の学術的意義や社会的意義

PLP1重複変異によるPMDの病態理解における大きな疑問は、なぜ野生型PLP1の発現量が1コピー分増加しただけで重篤な髄鞘化不全を来すのか、という点であり、その機序は変異の発見から四半世紀経っても全く分かっていなかった。適切な病態解析ツールがなかったという点が大きな要因であったが、疾患特異的iPS細胞を用いることで、病態モデルの構築、PLP1遺伝子重複変異が及ぼす細胞病態解析が可能となった。前駆細胞から蓄積する活性酸素が病態の分子機序に関係する可能性を見出したことで、本疾患の細胞病態の一端を捉えることができたと考える。