皮質オルガノイドを用いたてんかん性脳症の収束的メカニズムおよび治療研究

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08281
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 酒井 康成 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10380396)
• 研究分担者: 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 発達性てんかん性脳症 / GNAO1 / オルガノイド / iPS

研究実績の概要

目的：発達性てんかん性脳症(Developmental Epileptic Encephalopathy, DEE)は、乳児期早期に難治性てんかんを発症し、多くは長期的に重度の知的障害を伴う予後不良な疾患群である。近年、ゲノム解析技術の進歩にともない、様々なEOEE関連遺伝子が同定された。しかしながら、これらの変異がなぜ乳児期早期に難治性てんかんを発症させ、重度の脳機能障害を来たすのか、その分子メカニズムについてはほとんど明らかにされていない。我々はこれまで、特徴的なEOEE病型を示した患児が、GNAO1、CDKL5およびTRIM8に病的変異を有することを報告した。また本研究に先立ち、これらの遺伝子にコードされたタンパク質が神経細胞内で構成する複合体を同定し、これらが脳の発達過程で果たす役割を推定した。本研究を通じて、患者由来iPS/皮質オルガノイドを用いて分子病態を再現し、新しい治療標的を見出すための基盤を構築する。
研究実施計画：研究初年度に、DEE患児の末梢血からiPSを樹立したのち、当初の予定通り脳オルガノイドを誘導できた。オルガノイドを用いた機能的な解析とプロテオーム解析の結果とを結合させ、GNAO1変異にもとづく難治性てんかんの発症メカニズムと治療標的を探索している。研究経過は順調である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

研究成果を投稿中である

今後の研究の推進方策

より発展的な成果を得るために、他施設との共同研究を推進する。

次年度使用額が生じた理由

当初の予定よりも低額で研究成果の第一報を投稿できた。支出額の調整よりも、研究成果の報告と社会への還元効果を優先させた。

研究成果

• [雑誌論文] Lipidomics links oxidized phosphatidylcholines and coronary arteritis in Kawasaki disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Y
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 117 ページ: 96～108
  • DOI: 10.1093/cvr/cvz305
• [雑誌論文] The expanding phenotype of hypokalemic periodic paralysis in a Japanese family with p.Val876Glu mutation in CACNA1S (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa M
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: 8 ページ: e1175
  • DOI: 10.1002/mgg3.1175
• [雑誌論文] Survival and ocular preservation in a long-term cohort of Japanese patients with retinoblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda T
  • 雑誌名: BMC Pediatrics 巻: 20 ページ: 37
  • DOI: 10.1186/s12887-020-1923-7
• [雑誌論文] Gastrointestinal symptoms as an extended clinical feature of Pierson syndrome: A case report and review of the literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama K, Kurokawa M, Torio M, Sakai Y*, Arima M, Tsukamoto S, Obata S, Minamikawa S, Nozu K, Kaku N, Maehara Y, Sonoda KH, Taguchi T, Ohga S
  • 雑誌名: BMC Med Genet 巻: NA ページ: NA
  • DOI: 10.1186/s12881-020-01019-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo p.G696S mutation in COL4A1 causes intracranial calcification and late-onset cerebral hemorrhage: A case report and review of the literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Keishiro、Ishizaki Yoshito、Yamamoto Hiroyuki、Sonoda Motoshi、Yonemoto Kousuke、Kira Ryutaro、Sanefuji Masafumi、Ueda Akihiko、Matsui Hirotaka、Ando Yukio、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: European Journal of Medical Genetics 巻: 63 ページ: 103825～103825
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2019.103825
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of apnea in infants with trisomy 18 (2019)
  • 著者名/発表者名: Taira Ryoji、Inoue Hirosuke、Sawano Toru、Fujiyoshi Junko、Ichimiya Yuko、Torio Michiko、Sanefuji Masafumi、Ochiai Masayuki、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Developmental Medicine & Child Neurology 巻: NA ページ: NA
  • DOI: 10.1111/dmcn.14403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factors for survival of herpes simplex virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Sonoda M, Ishimura M, Eguchi K, Shiraishi A, Kanno S, Kaku N, Inoue H, Motomura Y, Ochiai M, Sakai Y, Nakayama M, Ohara O, Ohga S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: NA ページ: NA
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02738-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of perinatal factors of epilepsy in very low birth weight infants, using a nationwide database in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Yuki、on behalf of the Neonatal Research Network of Japan (NRNJ)、Sakai Yasunari、Torio Michiko、Inoue Hirosuke、Ochiai Masayuki、Yasuoka Kazuaki、Kurata Hiroaki、Fujiyoshi Junko、Ichiyama Masako、Taguchi Tomoaki、Kato Kiyoko、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Journal of Perinatology 巻: 39 ページ: 1472～1479
  • DOI: 10.1038/s41372-019-0494-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decision-making dilemmas of paediatricians: a qualitative study in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasazuki Momoko、Sakai Yasunari、Kira Ryutaro、Toda Naoko、Ichimiya Yuko、Akamine Satoshi、Torio Michiko、Ishizaki Yoshito、Sanefuji Masafumi、Narama Miho、Itai Koichiro、Hara Toshiro、Takada Hidetoshi、Kizawa Yoshiyuki、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 9 ページ: e026579～e026579
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2018-026579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Late-Onset Circulatory Collapse and Risk of Cerebral Palsy in Extremely Preterm Infants (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Kazuaki、Inoue Hirosuke、Egami Naoki、Ochiai Masayuki、Tanaka Koichi、Sawano Toru、Kurata Hiroaki、Ichiyama Masako、Fujiyoshi Junko、Matsushita Yuki、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: The Journal of Pediatrics 巻: 212 ページ: 117～123.e4
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2019.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of coding variants highlights genetic complexity in developmental and epileptic encephalopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Takata Atsushi、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Osaka Hitoshi、Nakamura Kazuyuki、Takeshita Saoko、Sakai Yasunari、Miyake Noriko、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: NA
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10482-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positive effect of exogenous brain-derived neurotrophic factor on impaired neurite development and mitochondrial function in dopaminergic neurons derived from dental pulp stem cells from children with attention deficit hyperactivity disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Nguyen Huong Thi、Kato Hiroki、Sato Hiroshi、Yamaza Haruyoshi、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi、Nonaka Kazuaki、Masuda Keiji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 513 ページ: 1048～1054
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.04.084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent de novo MAPK8IP3 variants cause neurological phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa Shinya、Yanagi Kumiko、Kikuchi Atsuo、Sakai Yasunari、Fujita Atsushi、Miyake Noriko、Niihori Tetsuya、Shirota Matsuyuki、Funayama Ryo、Nonoyama Shigeaki、Ohga ShNakayama Keiko、Aoki Yoko、Matsumoto Naomichi、Kaname Tadashi、Matsubara Yoichi、Shoji Wataru、Kure Shigeo
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 85 ページ: 927～933
  • DOI: 10.1002/ana.25481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-onset sepsis and encephalopathy after bicycle-spoke injury: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Ryuichi、Motomura Yoshitomo、Kaku Noriyuki、Ichimiya Yuko、Muraoka Mamoru、Kanno Shunsuke、Tanaka Tamami、Sakai Yasunari、Maehara Yoshihiko、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 19 ページ: NA
  • DOI: 10.1186/s12879-019-4082-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An acute encephalopathy with reduced diffusion in BRAF-associated cardio-facio-cutaneous syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuzono Sayaka、Fukai Ryoko、Noda Marie、Miyake Noriko、Lee Sooyoung、Kaku Noriyuki、Sanefuji Masafumi、Akamine Satoshi、Kanno Shunsuke、Ishizaki Yoshito、Torisu Hiroyuki、Kira Ryutaro、Matsumoto Naomichi、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 ページ: 378～381
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.10.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Child with Prostaglandin I₂-associated Thyrotoxicosis: Case Report (2019)
  • 著者名/発表者名: Sonoda Yuri、Yamamura Kenichiro、Ishii Kanako、Ohkubo Kazuhiro、Ihara Kenji、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology 巻: 11 ページ: 207～210
  • DOI: 10.4274/jcrpe.galenos.2018.2018.0169
  • 査読あり