神経芽腫創薬開発を目指したAZ2によるMYCNのユビキチン非依存的分解機構の解明

2021 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08283
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 村井 法之 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (60300927)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 神経芽腫 / MYCN / アンチザイム / ユビキチン非依存的分解 / プロテアソーム / がん細胞増殖抑制

研究成果の概要

神経芽腫は希少がんではあるが、患者の６割程度は転移となり、５年生存率は40%と予後の悪い疾患である。神経芽腫では予後不良因子としてがん原遺伝子産物MYCNが知られている。
本研究において申請者は、アンチザイム２（AZ2）タンパク質が介するMYCNの新規分解経路を見いだし、その詳細を解析しAZ2が発現しないと細胞レベルでは、MYCN増加に伴って増殖が亢進し、マウス個体では腫瘍形成が増大することを見出した。さらに遺伝子発現解析および代謝解析によってAZ２の発現がMYCNを分解とがん細胞増殖抑制に関連していることを明らかにした。

自由記述の分野

生化学、分子生物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

アンチザイム２（AZ2）タンパク質が、神経芽腫の最も強力なリスクファクターであるがん原遺伝子産物MYCNをユビキチン非依存的に分解促進する新規経路を発見しその詳細について解析した。神経芽腫の細胞のAZ2発現を抑えると（ノックダウン）、MYCNが増加し細胞増殖が亢進すること、AZ2をノックダウンしたがん細胞をマウスに移植すると、ノックダウンされていない細胞に比べて明らかに腫瘍形成が増大したことから、AZ2がMYCNを分解促進することによってがん細胞の増殖を抑制できる可能性を見いだした。このことを利用して、神経芽腫においてMYCNをターゲットとした新規分子標的薬開発への展開が期待できる。