心筋緻密化障害の病態解明：転写因子TBX5下流経路の重要性に着目して

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08295
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 廣野 恵一 富山大学, 学術研究部医学系, 講師 (80456384)
• 研究分担者: 森 寿 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (00239617) ; 長谷川 英之 富山大学, 学術研究部工学系, 教授 (00344698) ; 高崎 一朗 富山大学, 学術研究部工学系, 准教授 (00397176) ; 西田 尚樹 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (10315088) ; 伊吹 圭二郎 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (20566096) ; 市田 蕗子 富山大学, 事務局, 学長補佐 (30223100) ; 畑 由紀子 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (30311674) ; 小澤 綾佳 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (40596540) ; 長岡 亮 富山大学, 学術研究部工学系, 助教 (60781648)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 心筋症

研究実績の概要

①TBX5のレポーターアッセイ：Heteroにおいて、ANFの発現はコントロールと同程度であり、比較対象のmissense variantとも同様であった。一方、nonsense variantであるTBX5Arg279Ter/+とDNAbinding domainにあるTBX5Pro85Thr/+では有意に発現が低下していた。
②遺伝子変異導入マウスの作製：ゲノム編集技術によりheterozygoteを得ることができ、これらのマウスをファウンダーに、順調に繁殖は進んだ。homozygoteも胎生致死に至ることなく得ることができた。
③遺伝子変異導入マウスによる病理・生理学的機能解析研究：若成年TBX5 R264K/R264Kにおいては野生株に比較して短縮率、拡張末期径/体重、収縮末期径/体重、前壁/拡張末期径、後壁/拡張末期径の減少がみられた。心臓重量/体重においては野生株に比べて大きかった。体格以外に雌雄差は見られなかった。これらのデータは臨床的にいう拡張型心筋症に類似していた。さらにisoproterenol負荷の実験では、まず、isoproterenol負荷で野生株と若成年TBX5 R264K/R264K でFSが低下することを確認した。さらに若成年TBX5 R264K/R264Kは、短縮率の平均値の変化率が大きい傾向にあったが（15% vs 18%）、two-way ANOVAでは種別による薬剤の交互作用は認められなかった。一方、老年TBX5 R264K/R264Kは、同様に短縮率の低下を認めた。しかし、心臓重量/体重や心内腔、壁厚などに差は見られなくなっていた。TBX5 R264K/WTマウスと野生株の比較を行ったが、心電図所見や不整脈において有意差は認めなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り結果が得られているため。

今後の研究の推進方策

さらに研究を推し進め研究計画を完遂する予定である。

次年度使用額が生じた理由

当該年度は計画は予定通り進行したが、旅費・消耗品の出費が予想より下回った。次年度は消耗品を数多く使用する機能解析を予定している。

研究成果

• [雑誌論文] A burden of sarcomere gene variants in fetal-onset patients with left ventricular noncompaction (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirono Keiichi、Hata Yukiko、Ozawa Sayaka Watanabe、Toda Takako、Momoi Nobuo、Fukuda Yutaka、Inuzuka Ryo、Nagamine Hiroki、Sakaguchi Heima、Kurosaki Kenichi、Okabe Mako、Takarada Shinya、Miyao Nariaki、Nakaoka Hideyuki、Ibuki Keijiro、Origasa Hideki、Bowles Neil E.、Nishida Naoki、Ichida Fukiko
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 328 ページ: 122～129
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac Emerinopathy: A Nonsyndromic Nuclear Envelopathy With Increased Risk of Thromboembolic Stroke Due to Progressive Atrial Standstill and Left Ventricular Noncompaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Mishima H, Barc J, Takahashi MP, Hirono K, Terada S, Kowase S, Sato T, Mukai Y, Yui Y, Ohkubo K, Kimoto H, Watanabe H, Hata Y, Aiba T, Ohno S, Chishaki A, Shimizu W, Horie M, Ichida F, Nogami A, Yoshiura KI, Schott JJ, Makita N.
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.120.008712
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The combination of the neutrophil-to-lymphocyte and platelet-to-lymphocyte ratios as a novel predictor of intravenous immunoglobulin resistance in patients with Kawasaki disease: a multicenter study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Takeshita S, Kawamura Y, Kinoshita K, Nakatani K, Iwashima S, Takizawa Y, Hirono K, Mori K, Yoshida Y, Nonoyama S.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 35 ページ: 1463-1472
  • DOI: 10.1007/s00380-020-01622-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyao N, Hata Y, Izumi H, Nagaoka R, Oku Y, Takasaki I, Ishikawa T, Takarada S, Okabe M, Nakaoka H, Ibuki K, Ozawa S, Yoshida T, Hasegawa H, Makita N, Nishida N, Mori H, Ichida F, Hirono K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A significance of school screening electrocardiogram in the patients with ventricular noncompaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirono K, Miyao N, Yoshinaga M, Nishihara E, Yasuda K, Tateno S, Ayusawa M, Sumitomo N, Horigome H, Iwamoto M, Takahashi H, Sato S, Kogaki S, Ohno S, Hata T, Hazeki D, Izumida N, Nagashima M, Ohta K, Tauchi N, Ushinohama H, Doi S, Ichida F; Study group on childhood cardiomyopathy in Japan.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 35 ページ: 985-995
  • DOI: 10.1007/s00380-020-01571-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurodevelopmental outcomes at 3 years for infants with congenital heart disease and very-low birthweight. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Hiraiwa A, Ibuki K, Makimoto M, Inomata S, Tamura K, Kawasaki Y, Ozawa S, Hirono K, Ichida F.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 62 ページ: 797-803
  • DOI: 10.1111/ped.14160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toddler Neurodevelopmental Outcomes Are Associated With School-Age IQ in Children With Single Ventricle Physiology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiraiwa A, Ibuki K, Tanaka T, Hirono K, Miya K, Yoshimura N, Ichida F.
  • 雑誌名: Semin Thorac Cardiovasc Surg 巻: 32 ページ: 302-310
  • DOI: 10.1053/j.semtcvs.2019.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP2C9, VKORC1, and CYP4F2 polymorphisms and pediatric warfarin maintenance dose: a systematic review and meta-analysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Kobayashi T, Biss T, Kamali F, Vear SI, Ho RH, Bajolle F, Loriot MA, Shaw K, Carleton BC, Hamberg AK, Wadelius M, Hirono K, Taguchi M, Wakamiya T, Yanagimachi M, Hirai K, Itoh K, Ito S.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J 巻: 20 ページ: 306-319
  • DOI: 10.1038/s41397-019-0117-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Pharmacokinetics of Sildenafil May Be Affected by Intestinal Absorption Rate in Children Admitted to the Intensive Care Unit (2020)
  • 著者名/発表者名: Oya Yukino、Watahiki Daisuke、Matsunaga Mitsuki、Hirono Keiichi、Ichida Fukiko、Aoki Masaya、Yoshimura Naoki、Taguchi Masato
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 43 ページ: 1917～1923
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00614
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Burden of Ion Channel Gene Variants Is Related to Distinct Phenotypes in Pediatric Patients With Left Ventricular Noncompaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirono Keiichi、Hata Yukiko、Miyao Nariaki、Okabe Mako、Takarada Shinya、Nakaoka Hideyuki、Ibuki Keijiro、Ozawa Sayaka、Origasa Hideki、Nishida Naoki、Ichida Fukiko
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1161/CIRCGEN.119.002940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Left Ventricular Noncompaction and Congenital Heart Disease Increases the Risk of Congestive Heart Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirono Keiichi、Hata Yukiko、Miyao Nariaki、Okabe Mako、Takarada Shinya、Nakaoka Hideyuki、Ibuki Keijiro、Ozawa Sayaka、Yoshimura Naoki、Nishida Naoki、Ichida Fukiko、LVNC study collaborators
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 ページ: 785～785
  • DOI: 10.3390/jcm9030785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain Development of Children With Single Ventricle Physiology or Transposition of the Great Arteries: A Longitudinal Observation Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiraiwa Akiko、Kawasaki Yukako、Ibuki Keijiro、Hirono Keiichi、Matsui Mie、Yoshimura Naoki、Origasa Hideki、Oishi Kenichi、Ichida Fukiko
  • 雑誌名: Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 32 ページ: 936～944
  • DOI: 10.1053/j.semtcvs.2019.06.013
  • 査読あり
• [学会発表] 孤立性右室低形成にて右心不全を呈した1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣野 恵一、伊吹圭二郞、小澤綾佳、芳村直樹、市田蕗子、平井忠和
  • 学会等名: 第22回成人先天性心疾患学会総会・学術集会
• [学会発表] パネルディスカッション 学校心臓検診を活かす: 小児突然死予防に果たす役割 「心筋症」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣野恵一
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会
• [学会発表] 孤立性右室低形成の臨床像 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣野恵一、宗内淳、寶田真也、仲岡英幸、伊吹圭二郎、小澤綾佳
  • 学会等名: 第29回日本小児心筋疾患学会
• [学会発表] 廣野恵一 (2020)
  • 著者名/発表者名: パネルディスカッション 慢性心筋炎を考え直す 「小児循環器領域における慢性心筋炎」
  • 学会等名: 第56回日本小児循環期学会総会・学術集会
• [学会発表] 孤立性右室低形成の臨床像について：2症例と文献的レビューからの考察 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣野恵一、宗内淳、寶田真也、岡部真子、宮尾成明1、小栗真人、仲岡英幸、伊吹圭二郎、小澤綾佳、芳村直樹、市田蕗子
  • 学会等名: 第56回日本小児循環期学会総会・学術集会
• [図書] 【症候・疾患からみる小児の検査】疾患からみる臨床検査の進めかた 心筋炎が疑われるとき (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣野 恵一
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 小児科診療
• [図書] 【研修医必携!心電図判読のコツ】先天性心疾患、肺高血圧、心筋症 心筋症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣野 恵一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 小児科診療