心筋緻密化障害の病態解明：転写因子TBX5下流経路の重要性に着目して

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08295
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 廣野 恵一 富山大学, 学術研究部医学系, 講師 (80456384)
• 研究分担者: 森 寿 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (00239617) ; 長谷川 英之 富山大学, 学術研究部工学系, 教授 (00344698) ; 高崎 一朗 富山大学, 学術研究部工学系, 准教授 (00397176) ; 西田 尚樹 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (10315088) ; 伊吹 圭二郎 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (20566096) ; 市田 蕗子 富山大学, 事務局, 学長補佐 (30223100) ; 畑 由紀子 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (30311674) ; 小澤 綾佳 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (40596540) ; 長岡 亮 富山大学, 学術研究部工学系, 准教授 (60781648)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 心筋症

研究実績の概要

①遺伝子変異導入マウスの作製：心筋緻密化障害患者において発見されたTBX5遺伝子座の点変異をマウスTbx5遺伝子の相同領域に導入した。ゲノム編集技術によりheterozygoteおよびhomozygoteを得ることができ、胎生致死に至ることはなかった。
②遺伝子変異導入マウスによる病理・生理学的機能解析研究：得られたマウス系統の胚性致死または周産期致死の有無と心筋緻密化障害の有無を検討した。その結果、TBX5 R264K/R264Kにおいては野生株に比較して心臓超音波検査では、心機能の低下と左室拡張径の拡大がみられ、心臓/体重比も増大し、拡張型心筋症に類似していた。Tbx5R264K/+と野生株の心電図と不整脈の比較では、Tbx5R264K/+において心電図変化や不整脈の増加は認められなかった。組織染色では、若年TBX5 R264K/R264K は野生株と比較して血管周囲のわずかな線維化のみが認められたが、成年TBX5 R264K/R264Kになると心内膜～心筋内の軽度の線維化の増加が観察された。心奇形は認めなかった。
③遺伝子変異導入マウスにおける心筋細胞の発現プロファイル解析：心筋緻密化障害の病理病態において、肉柱形成とそれに続く心筋緻密化過程の関係について洞察を得るため、遺伝子変異導入マウスで肉柱形成時期の心筋と心内膜の発現プロファイルを取得した。その結果、マイクロアレイではTBX5 R264K/R264Kにおいて36個の有意な遺伝子変化が認められた（22遺伝子は亢進、14遺伝子は低下）。上昇した遺伝子にはACTA1、MYOT、ANKRD1, ANKRD23が含まれていた。また、実際にACTA1がコードするskeletal muscle α-actinの発現も上昇していた。

研究成果

• [雑誌論文] Incidence and Expected Probability of Liver Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma After Fontan Operation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nii M, Inuzuka R, Inai K, Shimada E, Shinohara T, Kogiso T, Ono H, Ootsuki S, Kurita Y, Takeda A, Hirono K, Takei K, Yasukochi S, Yoshikawa T, Furutani Y, Shinozaki T, Matsuyama Y, Senzaki H, Tokushige K, Nakanishi T.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 144 ページ: 2043-2045
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056870.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anatomical Classification and Posttreatment Remodeling Characteristics to Guide Management and Follow-Up of Neonates and Infants With Coronary Artery Fistula: A Multicenter Study From the Coronary Artery Fistula Registry. (2021)
  • 著者名/発表者名: Gowda ST, Latson L, Sivakumar K, Hiremath G, Crystal M, Law M, Shahanavaz S, Asnes J, Veeram Reddy S, Kobayashi D, Alwi M, Ichida F, Hirono K, Tahara M, Takeda A, Minami T, Kutty S, Nugent AW, Forbes T, Prieto LR, Qureshi AM.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Interv. 巻: 14 ページ: :e009750.
  • DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.120.009750.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Predictors of long-term mortality among perioperative survivors of Fontan operation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Inai K, Inuzuka R, Ono H, Nii M, Ohtsuki S, Kurita Y, Takeda A, Hirono K, Takei K, Yasukouchi S, Yoshikawa T, Furutani Y, Shimada E, Shinohara T, Shinozaki T, Matsuyama Y, Senzaki H, Nakanishi T.
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehab826.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mid-term outcome of interventricular septal hematoma after ventricular septal defect closure. Aoki M, Ikeno Y, Ibuki K, Ozawa S, Hirono K, Yoshimura N. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Ikeno Y, Ibuki K, Ozawa S, Hirono K, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Asian Cardiovasc Thorac Ann. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1177/02184923211066653.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of hypertrophic cardiomyopathy in Japanese children: a retrospective cohort study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Yoshikawa T, Kimura H, Ono H, Kato H, Ono Y, Nii M, Shindo T, Inuzuka R, Horigome H, Miura M, Hirono K, Kobayashi T, Kogaki S, Furutani Y, Nakanishi T
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00380-021-01989-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case Report of a Rare Heterozygous Variant in the Desmin Gene Associated With Hypertrophic Cardiomyopathy and Complete Atrioventricular Block. (2021)
  • 著者名/発表者名: Oka H, Nakau K, Imanishi R, Furukawa T, Tanabe Y, Hirono K, Hata Y, Nishida N, Azuma H.
  • 雑誌名: CJC Open. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.cjco.2021.05.003. eCollection 2021 Sep.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrocardiographic Diagnosis of Hypertrophic Cardiomyopathy in the Pre- and Post-Diagnostic Phases in Children and Adolescents. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga M, Horigome H, Yasuda K, Kogaki S, Tateno S, Ohta K, Hirono K, Hosokawa S, Takechi F, Ishikawa Y, Hata T, Ichida F, Ohno S, Makita N, Horie M, Takahashi H, Nagashima M.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 86 ページ: 118-127
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0376.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of chronic myocarditis: systematic review and meta-analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirono K, Takarada S, Okabe M, Miyao N, Nakaoka H, Ibuki K, Ozawa S, Origasa H, Ichida F, Imanaka-Yoshida K.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 37 ページ: 300-314
  • DOI: 10.1007/s00380-021-01914-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Characteristics and Prognosis of Fetal Left Ventricular Noncompaction in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozawa SW, Takarada S, Okabe M, Miyao N, Nakaoka H, Ibuki K, Ichida F, Hirono K; Fetal CM Study Collaborators.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 86 ページ: 98-105
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-1148.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversible left ventricular noncompaction caused by hypertensive hydrocephalus: a pediatric case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: ato R, Taneichi H, Takarada S, Okabe M, Miyao N, Nakaoka H, Ibuki K, Ozawa S, Adachi Y, Yoshimura N, Saito K, Ichida F, Hirono K.
  • 雑誌名: BMC Pediatr. 巻: 21 ページ: 205
  • DOI: 10.1186/s12887-021-02680-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poor Myocardial Compaction in a Patient with Recessive MYL2 Myopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamamitsu AM, Nakagama Y, Domoto Y, Yoshida K, Ogawa S, Hirono K, Shindo T, Ogawa Y, Nakano K, Asakai H, Hirata Y, Matsui H, Inuzuka R
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 62 ページ: 445-447
  • DOI: 10.1536/ihj.20-639.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological features of clinically undiagnosed sporadic transthyretin cardiac amyloidosis: a forensic autopsy-based series. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichimata S, Hata Y, Hirono K, Yamaguchi Y, Nishida N.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 28 ページ: 125-133
  • DOI: 10.1080/13506129.2021.1882979.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A burden of sarcomere gene variants in fetal-onset patients with left ventricular noncompaction. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirono K, Hata Y, Ozawa SW, Toda T, Momoi N, Fukuda Y, Inuzuka R, Nagamine H, Sakaguchi H, Kurosaki K, Okabe M, Takarada S, Miyao N, Nakaoka H, Ibuki K, Origasa H, Bowles NE, Nishida N, Ichida F; for LVNC study collaborators.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 328 ページ: 122-129
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.12.013.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lipidomics links oxidized phosphatidylcholines and coronary arteritis in Kawasaki disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Y, Sakai Y, Mizuno Y, Furuno K, Hirono K, Takatsuki S, Suzuki H, Onouchi Y, Kobayashi T, Tanabe K, Hamase K, Miyamoto T, Aoyagi R, Arita M, Yamamura K, Tanaka T, Nishio H, Takada H, Ohga S, Hara T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 117 ページ: 96-108
  • DOI: 10.1093/cvr/cvz305.
  • 査読あり
• [学会発表] Genotype-Phenotype correlation for children with left ventricular noncompaction and congenital heart disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Hirono, Yukiko Hata, Nariaki Miyao, Mako Okabe, Shinya Takarada, Hideyuki Nakaoka, Keijiro Ibuki, Sayaka Ozawa, Naoki Yoshimura, Naoki Nishida, Fukiko Ichida, and LVNC study collaborators
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [学会発表] The elucidation of thromboembolic events and its risk factor in the patients with left ventricular noncompaction (2021)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Hirono, Kaori Tsuboi, Shinya Takarada, Masato Oguri, Mako Okabe, Nariaki Miyao, Hideyuki Nakaoka, Keijiro Ibuki, Sayaka Ozawa
  • 学会等名: 第57回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics in Pediatric Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Hirono
  • 学会等名: The 16th Japan-China-Korea Pediatric Heart Forum
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics in Pediatric Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Hirono
  • 学会等名: The 8th Congress of the Asia-Pacific Pediatric Cardiology Society
  • 招待講演