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2019 年度 実施状況報告書

思春期若年成人白血病のクロモスリプシスによる悪性化機構解明とゲノム医療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 19K08310
研究機関埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)

研究代表者

川村 眞智子  埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 血液内科, 副部長 (80450592)

研究分担者 金子 安比古  埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, その他 (50373387)
小林 泰文  埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 血液内科, 科長(兼)部長 (50455375)
春田 雅之  埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 研究員 (80392190)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード白血病 / クロモスリプシス / SNPアレイ / PNA-FISH
研究実績の概要

目的:クロモスリプシスが関わるがんは難治であり、発症機序は未だ不明である。全ゲノムシークエンス(WGS)で難治性白血病にクロモスリプシスを検出し、クロモスリプシス関連白血病の細胞形態、染色体、遺伝子レベルでの特徴を明らかにするとともに、WGSによらない同白血病のスクリーニング法を開発する。
方法:①クロモスリプシス(染色体破砕;chromothripsis)は近年、次世代シークエンス(NGS)によって新たに発見された発がん機構で、難治性白血病にみられるがその発症機序は不明である。②クロモスリプシス関連白血病検体において、ゲノム損傷修復遺伝子、細胞分裂時の染色体分配に関わる遺伝子の異常を中心に網羅的遺伝子解析を行い、関連を明らかにする。
③クロモスリプシスを示唆する細胞小核を持つ白血病を対象に、FISH、Peptide nucleic acid (PNA)-FISH,SNP array、核型を分析し、NGSの結果 (全ゲノムシークエンス、RNAシークエンス)と照合し、クロモスリプシス関連白血病の診断法を開発する。
結果:61症例の白血病(ALL, MDS/AML)に関してSNP arrayを行い、PNA-FISHを27症例で、RNA-シークエンスを12例で、WGS解析を4例で行った。SNP arrayからクロモスリプシスパターンを示す症例が7例、その1例はdmin (double minutes)で、それ以外の2例のdminは、全例MYCのある8q24.21に増幅を呈し、17pが欠失する共通のパターンを呈した。またTP53遺伝子変異が2/3例にあり、金子らが詳細に報告した1例と類似していた。さらに、二次性AMLに、新規NUP98融合遺伝子を、難治性T細胞性ALLに、新規BCL11B融合遺伝子を検出し、クロモスリプシスとの関連を解析している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

BCL11B融合遺伝子に関しては、全長cDNA増幅に時間がかかっており、機能解析が少し遅れている。

今後の研究の推進方策

二次性AMLの新規NUP98融合遺伝子、難治性T細胞性ALLの新規BCL11B融合遺伝子は、思春期・若年成人;Adolescent and Young Adults; AYA (15~40歳未満)世代の症例であり、RNAシークエンス、WGSを行い詳細に解析中である。
クロモスリプシスを疑ったdminを呈した3症例は、8q24.21に増幅がみられる一群で、染色体17番の欠失がある類似したSNPアレイを示していた。金子らの報告した1例は、FISHでdmin中にMYCなど4種類の遺伝子が確認されたが,定量RT-PCRではTRIB1遺伝子のみが高発現していた (Sugawara et al., Genes Chromosomes Cancer 50, 535, 2011)。dminの存在はクロモスリプシスの重要な過程の一つと報告されている。また同部位の増幅症例で、PVT1(長鎖非コードRNA)遺伝子と、MYC遺伝子やTP53遺伝子との関連も報告され注目されており、同様な病態を呈する一群として、クロモスリプシスとの関連性を明らかにするため、さらなる解析を行う。
引き続き、クロモスリプシス疑い症例について解析をすすめ、新規融合遺伝子の機能解析と融合遺伝子とクロモスリプシスの相互関係、両者がどのように難治性白血病の発生と関連しているのかを明らかにする。
また、PNA-FISHは、動原体の異常を検出することが可能である。クロモスリプシスはテロメアの異常が発端になっている例があり、可視化できる有用性がある。白血病において動原体の異常が染色体の数的異常と関連があることが知られており、染色体の複雑核型とも関連がある。クロモスリプシスのスクリーニング法として、小核の検出、marker染色体やPNA-FISHによる動原体の異常との関連を検討する。

次年度使用額が生じた理由

分担研究者の配慮で、年度末の支払い不足について注文を保留にしていたため生じた。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Kasumi leukemia cell lines: characterization of tumor genomes with ethnic origin and scales of genomic alterations2020

    • 著者名/発表者名
      Kasai Fumio、Asou Hiroya、Ozawa Midori、Kobayashi Kazuhiko、Kuramitsu Hiroyuki、Satoh Motonobu、Kohara Arihiro、Kaneko Yasuhiko、Kawamura Machiko
    • 雑誌名

      Human Cell

      巻: 33 ページ: 868~876

    • DOI

      10.1007/s13577-020-00347-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Combined Genetic and Chromosomal Characterization of Wilms Tumors Identifies Chromosome 12 Gain as a Potential New Marker Predicting a Favorable Outcome2019

    • 著者名/発表者名
      Haruta Masayuki、Arai Yasuhito、Okita Hajime、Tanaka Yukichi、Takimoto Tetsuya、Sugino Ryuichi P.、Yamada Yasuhiro、Kamijo Takehiko、Oue Takaharu、Fukuzawa Masahiro、Koshinaga Tsugumichi、Kaneko Yasuhiko
    • 雑誌名

      Neoplasia

      巻: 21 ページ: 117~131

    • DOI

      doi: 10.1016/j.neo.2018.10.007

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Blastemal predominant type Wilms tumor in Japan: Japan Children's Cancer Group2019

    • 著者名/発表者名
      Koshinaga Tsugumichi、Takimoto Tetsuya、Okita Hajime、Tanaka Yukichi、Inoue Eisuke、Oue Takaharu、Nozaki Miwako、Tsuchiya Kunihiko、Haruta Masayuki、Kaneko Yasuhiko、Fukuzawa Masahiro
    • 雑誌名

      Pediatrics International

      巻: 61 ページ: 351~357

    • DOI

      doi: 10.1111/ped.13811

    • 査読あり
  • [学会発表] Chromothripsis and a NUP98 fusion gene observed in an adolescent case with secondary acute myeloid leukemia2019

    • 著者名/発表者名
      Kawamura M, Haruta M, Kaneko Y
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術集会 (2019.9.28)京都
  • [学会発表] 急性骨髄性白血病の皮膚病変における細胞遺伝学的、遺伝子学的および免疫表現型の特徴2019

    • 著者名/発表者名
      山口津加彩, 川村眞智子, 久保田靖子, 湯浅博美, 柵木信男, 金子安比古, 石川雅士, 西村ゆう, 小林泰文
    • 学会等名
      第81回日本血液学会学術集会(2019.10.11)東京
  • [学会発表] 思春期・若年成人の二次性急性白血病の3例の分子遺伝学的解析2019

    • 著者名/発表者名
      川村眞智子、春田雅之、金子安比古
    • 学会等名
      第61回 日本小児血液・がん学会(2019.11.16)広島
  • [学会発表] 両側心房内血栓症が疑われた非血縁者間骨髄移植後の二次性白血病に関する遺伝子解析2019

    • 著者名/発表者名
      川村眞智子、小林泰文、片桐真矢
    • 学会等名
      第2回腫瘍循環器学会(2019.9.21)旭川

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公開日: 2021-01-27  

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