哺乳動物における心腔内メカニカルストレス変化が胎児心臓成熟化に与える影響について

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08343
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 三好 剛一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 臨床研究センター, 上級専門職 (70626697)
• 研究分担者: 細田 洋司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40359807)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 胎児心不全 / 胎児心疾患 / 心臓成熟 / 小動物用超音波高解像度イメージング / 遺伝子発現解析 / PDE5阻害剤 / マウス

研究実績の概要

哺乳動物において、メカニカルストレスの変化と胎児心臓の分化・成熟の関係については十分検討されていない。本研究では、2系統の胎児心室形成障害マウスの心臓発生過程について、小動物用高解像度超音波イメージングシステムによる血行動態解析法及び組織学的な心筋の分化・成熟の評価法を確立し、心臓発生において心形態異常や心機能低下による心室へのメカニカルストレスの変化が心筋細胞の増殖及び分化に与える影響や分子機構を明らかにすることを目的としている。
初年度は、2系統の胎児心室形成障害マウスを用いて、小動物用高解像度超音波イメージングシステムによる血行動態解析及び組織学的解析を実施した。
1．Hey2ホモ接合型欠損マウス胎仔において心室中隔欠損症及び右室低形成を呈し、胎齢と共に左室拡大の進行、両心室の収縮能の低下を認め、一部で胸水貯留が確認された。以上より、胎児心不全モデルマウスとして応用が可能と考えられた。野生型に比べて胎生後期まで心筋細胞分裂像が認められ、心腔内メカニカルストレスの変化による心筋細胞の増殖期延長が示唆された。同マウスを用いて、PDE5阻害剤の経胎盤的投与による胎仔胎盤循環への効果を検討した。PDE5阻害剤投与によって、胎仔の左室拡張末期面積及び拡張能に変化はなかったが、左室収縮能の有意な改善を認めた。PDE5阻害剤の胎仔心筋への直接作用が示唆された。また、治療効果はPDE5阻害剤の低用量群のみで確認され、有効な治療域があることが推察された。
2．拡張型心筋症モデルマウスの胎仔において、同様に解析を行った。胎生期より両心室の心筋壁の菲薄化が確認されたが、心拡大はなく、両心室の機能も保たれており、胎児心不全モデルマウスとしての応用は難しいと考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

年度の途中で、研究代表者の国立成育医療研究センターへの異動があり、実験時間が一時的に減少したが、分担研究者のサポートを得ることで、研究はおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

小動物用超音波イメージングシステムにより、従来困難であったマウス胎仔心臓の機能的評価がリアルタイムに可能であった。拡張型心筋症モデルマウスは、胎生期には心不全を呈さなかったが、Hey2ホモ接合型欠損マウス胎仔は、胎児心不全モデルマウスとして応用が可能と考えられた。
次年度は、Hey2ホモ接合型欠損マウス胎仔を用いて、心筋シングルセルRNA-seq解析とサルコメア構造解析を組み合わせることによって、心臓発生における心筋細胞の分化・成熟に関わる分子機構を明らかにする。さらに、心収縮能改善薬に対する胎仔心室機能の反応性と心筋細胞の遺伝子発現や形態変化との関連性も併せて解析することにより、心臓発生及び胎児心不全の解明を進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

年度の途中で、研究代表者の国立成育医療研究センターへの異動があり、実験時間が一時的に減少したことにより、次年度使用額が生じた。
次年度は、遺伝子発現解析が主体となるため、未使用分は主に物品費（試薬代）として使用する予定である。

備考

2020年3月2日　国立循環器病研究センターより研究成果をプレスリリース

研究成果

• [雑誌論文] Maternal administration of tadalafil improves fetal ventricular systolic function in a Hey2 knockout mouse model of fetal heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hisamitsu T, Ishibashi-Ueda H, Ikemura K, Ikeda T, Miyazato M, Kangawa K, Watanabe Y, Nakagawa O, Hosoda H.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 302 ページ: 110-116
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of Immune Tolerance towards allogeneic cells using fetal directed placental injection in a Murine model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Y, Endo M, Miyoshi T, Takahashi K, Hosoda H, Tamai K, Flake AW, Kimura T, Yosimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Stem Cell Research & Therapy 巻: 9 ページ: 456
  • DOI: 10.35248/2157-7633/19.9.456
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Predictive value of protein S-specific activity and ELISA testing in patients with the protein S K196E mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Maruyama K, Oku H, Asahara S, Hanada H, Neki R, Yoshimatsu J, Kokame K, Miyata T.
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 185 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2019.10.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma natriuretic peptide levels reflect the status of the heart failure in fetuses with arrhythmia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Kurosaki K, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1080/14767058.2019.1651271.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A less-intensive anticoagulation protocol of therapeutic unfractionated heparin administration for pregnant patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Neki R, Mitsuguro M, Okamoto A, Ida K, Miyoshi T, Kamiya C, Iwanaga N, Miyata T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 110 ページ: 550-558
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02712-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolism of atrial and brain natriuretic peptides in the fetoplacental circulation of fetuses with congenital heart diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Miyazato M, Kangawa K, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: Placenta 巻: 83 ページ: 26-32
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2019.06.382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antenatal therapy for fetal supraventricular tachyarrhythmias: multicenter trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Maeno Y, Hamasaki T, Inamura N, Yasukochi S, Kawataki M, Horigome H, Yoda H, Taketazu M, Nii M, Hagiwara A, Kato H, Shimizu W, Shiraishi I, Sakaguchi H, Ueda K, Katsuragi S, Yamamoto H, Sago H, Ikeda T; the Japan Fetal Arrhythmia Group.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 巻: 74 ページ: 874-885
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2019.06.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting postpartum cardiac events in pregnant women with complete atrioventricular block. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima A, Miyoshi T, Kamiya CA, Nishio M, Horiuchi C, Tsuritani M, Iwanaga N, Katsuragi S, Neki R, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 74 ページ: 347-352
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.04.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal and fetal outcomes in pregnancy complicated with Eisenmenger syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsurahgi S, Kamiya C, Yamanaka K, Neki R, Miyoshi T, Iwanaga N, Horiuchi C, Tanaka H, Yoshimatsu J, Niwa K, Takagi Y, Ogo T, Nakanishi N, Ikeda T.
  • 雑誌名: Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 巻: 58 ページ: 183-187
  • DOI: 10.1016/j.tjog.2019.01.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of postnatal arrhythmia in fetuses with cardiac rhabdomyoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide T, Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki K, Shiraishi I, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: 32 ページ: 2463-2468
  • DOI: 10.1080/14767058.2018.1438402.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular profile and biophysical profile scores predict short-term prognosis in infants with congenital heart defect. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki K, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 ページ: 1268-1276
  • DOI: 10.1111/jog.13970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Oku H, Asahara S, Okamoto A, Kokame K, Nakai M, Nishimura K, Otsuka F, Higashiyama A, Yoshimatsu J, Miyata T.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 109 ページ: 641-649
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02633-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal biomarkers for fetal heart failure in fetuses with congenital heart defects or arrhythmias. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: American Journal of Obstetrics & Gynecology 巻: 220 ページ: 104.e1-15
  • DOI: 10.1016/j.ajog.2018.09.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tadalafil treatment in mice for preeclampsia with fetal growth restriction has neuro-benefic effects in offspring through modulating prenatal hypoxic conditions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachibana R, Umekawa T, Yoshikawa K, Owa T, Magawa S, Furuhashi F, Tsuji M, Maki S, Shimada K, Kaneda MK, Nii M, Tanaka H, Tanaka K, Kamimoto Y, Kondo E, Kato I, Ikemura K, Okuda M, Ma N, Miyoshi T, Hosoda H, Endoh M, Kimura T, Ikeda T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 234
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36084-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pregnancy Outcomes and Mid-term Prognosis in Women after Arterial Switch Operation for Dextro - transposition of the Great Arteries -Experiences in a tertiary hospital and review of literature-. (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi C, Kamiya CA, Ohuchi H, Miyoshi T, Tsuritani M, Iwanaga N, Neki R, Niwa K, Kurosaki K, Ichikawa H, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 73 ページ: 247-254
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.11.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and Efficacy of a 52-mg Levonorgestrel-releasing Intrauterine System in Women with Cardiovascular Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda Y, Kamiya CA, Horiuchi C, Miyoshi T, Hazama R, Tsuritani M, Iwanaga N, Neki R, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 ページ: 382-388
  • DOI: 10.1111/jog.13828.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal Cardiac Functional Assessment by Fetal Heart Magnetic Resonance Imaging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuritani M, Morita Y, Miyoshi T, Kurosaki K, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Computer Assisted Tomography 巻: 43 ページ: 104-108
  • DOI: 10.1097/RCT.0000000000000781.
  • 査読あり
• [学会発表] 胎児心不全診断におけるナトリウム利尿ペプチド測定の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細田洋司、三好剛一、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 母体血清を用いた胎児心不全診断法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本胎児治療学会
• [学会発表] 上室性不整脈の胎児治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 心臓病胎児診断症例報告会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児心不全における母体血中バイオマーカー (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Oku H, Asahara S, Okamoto A, Kokame K, Nakai M, Nishimura K, Otsuka F, Higashiyama A, Yoshimatsu J, Miyata T.
  • 学会等名: Congress of International Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] 胎児頻脈性不整脈に対する経胎盤的抗不整脈薬投与に関する臨床試験－多施設共同試験－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、稲村 昇、安河内 聰、堀米仁志、与田仁志、竹田津未生、新居正基、左合治彦、前野泰樹、池田智明.
  • 学会等名: 日本超音波医学会学術集会
• [学会発表] Maternal biomarkers for fetal heart failure in fetuses with congenital heart disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会
• [学会発表] 胎児頻脈性不整脈に対する経胎盤的抗不整脈薬投与に関する臨床試験：多施設共同介入試験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、前野泰樹、稲村 昇、安河内 聰、川滝元良、堀米仁志、与田仁志、竹田津未生、新居正基、生水真紀夫、賀藤 均、萩原聡 子、清水 渉、坂口平馬、白石 公、上田恵子、桂木真司、濵崎俊光、山本晴子、左合治彦、池田智明.
  • 学会等名: 日本胎児心臓病学会
• [図書] Maternal and Fetal Cardiovascular Disease 1st ed. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T.
  • 総ページ数: 30
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 胎児心不全に対する新規治療法開発につながる可能性 経母体的タダラフィル投与により胎仔心収縮能が改善
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/pr/release/20200302_press.html