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2020 年度 実施状況報告書

哺乳動物における心腔内メカニカルストレス変化が胎児心臓成熟化に与える影響について

研究課題

研究課題/領域番号 19K08343
研究機関国立研究開発法人国立成育医療研究センター

研究代表者

三好 剛一  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 臨床研究センター, 上級専門職 (70626697)

研究分担者 細田 洋司  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40359807)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード胎児心不全 / 胎児心疾患 / 心臓成熟 / 小動物用超音波高解像度イメージング / 遺伝子発現解析 / PDE5阻害剤 / マウス
研究実績の概要

哺乳動物において、メカニカルストレスの変化と胎児心臓の分化・成熟の関係については十分検討されていない。本研究では、2系統の胎児心室形成障害マウスの心臓発生過程について、小動物用高解像度超音波イメージングシステムによる血行動態解析法及び組織学的な心筋の分化・成熟の評価法を確立し、心臓発生において心形態異常や心機能低下による心室へのメカニカルストレスの変化が心筋細胞の増殖及び分化に与える影響や分子機構を明らかにすることを目的としている。
2系統の胎児心室形成障害マウスを用いて、小動物用高解像度超音波イメージングシステムによる血行動態解析及び組織学的解析を実施した。
1.Hey2ホモ接合型欠損マウス(hey2-KO)胎仔において心室中隔欠損及び右室低形成を呈し、胎齢と共に左室拡大の進行、両心室の収縮能の低下を認め、胎児心不全モデルマウスとして応用が可能と考えられた。野生型に比べてhey2-KOでは両心室心筋細胞数の減少を認めた一方、胎生後期まで心筋細胞分裂像が認められ、心腔内メカニカルストレスの変化による心筋細胞の増殖期延長が示唆された。今後、心筋細胞の成熟化について検討予定である。
2.拡張型心筋症モデルマウスの胎仔において、同様に解析を行った。胎生期より両心室の心筋壁の菲薄化が確認されたが、心拡大はなく、両心室の機能も保たれており、胎児心不全モデルマウスとしての応用は難しいと考えられた。
3.Hey2ホモ接合型欠損マウス胎仔を用いた心筋シングルセルRNA-seq解析及びサルコメア構造解析に向けた実験条件を調整中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

COVID-19感染拡大の影響で実験動物の繁殖が一時期できなくなり、進捗がやや遅滞している。

今後の研究の推進方策

小動物用超音波イメージングシステムにより、従来困難であったマウス胎仔心臓の機能的評価がリアルタイムに可能であった。拡張型心筋症モデルマウスは胎生期には心不全を呈さなかったが、hey2-KO胎仔は胎児心不全モデルマウスとして応用可能であることが確認された。
今後、hey2-KO胎仔を用いて、心筋シングルセルRNA-seq解析とサルコメア構造解析を組み合わせることによって、心臓発生における心筋細胞の分化・成熟に関わる分子機構を明らかにする予定である。さらに、心収縮能改善薬に対する胎仔心室機能の反応性と心筋細胞の遺伝子発現や形態変化との関連性も併せて解析することにより、心臓発生及び胎児心不全の分子メカニズム解明を進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19感染拡大の影響で実験動物の繁殖が出来なくなったこと及び学会等の出張が中止となったことから、次年度使用額が生じた。当該助成金は、実験動物の購入・飼育費、心筋シングルセルRNA-seq解析とサルコメア構造解析にかかる経費及び論文投稿費として計上する予定である。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) 図書 (4件)

  • [雑誌論文] Significance of Atrial and Brain Natriuretic Peptide Measurements in Fetuses With Heart Failure2021

    • 著者名/発表者名
      Miyoshi Takekazu、Hosoda Hiroshi、Minamino Naoto
    • 雑誌名

      Frontiers in Physiology

      巻: 12 ページ: 654356

    • DOI

      10.3389/fphys.2021.654356

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pediatric Medical Devices: Survey of Pediatric Cardiologists and Cardiovascular Surgeons in Japan2021

    • 著者名/発表者名
      Miyoshi T, Kato A, Yasukochi S, Takahashi S, Ho M, Yamamoto H, Inuzuka R, Kim SH, Sakamoto K, Kobayashi T.
    • 雑誌名

      Circulation Reports

      巻: 3 ページ: 153-160

    • DOI

      10.1253/circrep.CR-20-0136.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Induction of Immune Tolerance towards allogeneic cells using fetal directed placental injection in a Murine model2020

    • 著者名/発表者名
      Shimazu Y, Endo M, Miyoshi T, Takahashi K, Hosoda H, Tamai K, Flake AW, Kimura T, Yosimatsu J.
    • 雑誌名

      Journal of Stem Cell Research & Therapeutics

      巻: 9 ページ: 456

    • DOI

      10.35248/2157-7633/19.9.456

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Maternal administration of tadalafil improves fetal ventricular systolic function in a Hey2 knockout mouse model of fetal heart failure2020

    • 著者名/発表者名
      Miyoshi T, Hisamitsu T, Ishibashi-Ueda H, Ikemura K, Ikeda T, Miyazato M, Kangawa K, Watanabe Y, Nakagawa O, Hosoda H
    • 雑誌名

      International Journal of Cardiology

      巻: 302 ページ: 110-116

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2019.12.013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Predictive value of protein S-specific activity and ELISA testing in patients with the protein S K196E mutation2020

    • 著者名/発表者名
      Miyoshi T, Maruyama K, Oku H, Asahara S, Hanada H, Neki R, Yoshimatsu J, Kokame K, Miyata T
    • 雑誌名

      Thrombosis Research

      巻: 185 ページ: 1-4

    • DOI

      10.1016/j.thromres.2019.10.026.

    • 査読あり
  • [学会発表] 胎児胎盤循環におけるナトリウム利尿ペプチドの代謝2021

    • 著者名/発表者名
      三好剛一、細田洋司、吉松 淳、南野直人
    • 学会等名
      第27回日本胎児心臓病学会
  • [学会発表] CVPスコアおよびBPスコアを用いた胎児先天性心疾患の予後予測2020

    • 著者名/発表者名
      三好剛一、根木玲子、吉松 淳
    • 学会等名
      第93回日本超音波医学会学術集会
  • [図書] 特集:画像!―エキスパート直伝 産婦人科画像診断2021

    • 著者名/発表者名
      三好剛一
    • 総ページ数
      496
    • 出版者
      診断と治療社
  • [図書] 特集:周産期の薬2020

    • 著者名/発表者名
      三好剛一
    • 総ページ数
      732
    • 出版者
      東京医学社
  • [図書] 特集:周産期と循環管理2020

    • 著者名/発表者名
      三好剛一
    • 総ページ数
      120
    • 出版者
      東京医学社
  • [図書] 産婦人科処方のすべて2020-最新投薬マニュアル産科編2020

    • 著者名/発表者名
      三好剛一
    • 総ページ数
      600
    • 出版者
      医学書院

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公開日: 2021-12-27  

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