| 研究課題/領域番号 |
19K08361
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
溝上 裕士 筑波大学, 医学医療系, 客員研究員 (70268556)
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| 研究分担者 |
鈴木 英雄 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
内田 文彦 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (70736008)
岡田 浩介 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | NASH / 肝癌 / 肥満者 / 歯周病 / 口腔内細菌叢 / 腸内細菌叢 / ゲノム解析 |
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| 研究実績の概要 |
本邦では肝癌死亡者が年間約3万人に上る．近年では, 肥満, 糖尿病を随伴するNASH肝癌死の比率が増加している．NASHは肝以外に複数の臓器が連関して発症・進展する高齢期の慢性肝疾患である． NASH発症と肝発癌にはGut-Liver axis が存在する．肝臓は腸内細菌をはじめとする種々の腸管由来の因子により影響を受ける. 代表者らはNASH肥満者ではLPSの血中濃度が高いことを報告した．LPSの由来は腸内細菌由来と考えられてきたが, 最近では, 歯周病菌由来のLPSとNASHとの関連性が報告されている．歯周病菌は口腔内より腸内に移行し, 潜在的に腸内細菌叢に影響を及ぼしていると推測される.
代表者らは歯周病と診断された中年肥満男性を対象に唾液をサンプルとし，口腔内細菌叢のメタゲノム機能予測解析，唾液成分の測定を行った．その結果，口腔内細菌の菌層構造の多様性（alpha-, beta-diversity）の低下，菌種（Campylobacter, Corynebacterium, Prevotella，Actinomyces, Lautropia）の増加，唾液LPS濃度とTNF-alpha濃度の増加が観察された．さらに，メタゲノム機能予測解析にて，口腔内細菌におけるLPS生合成に関わる遺伝子群の発現量の減少を認めた．
ヒトNASHモデルとしてSqstm1およびNrf2遺伝子二重欠失マウスは有用である．本マウスに高カロリー食として高脂肪/ショ糖食を24週間摂餌させると，NASH肝病変の進展が加速し，全例に強い肝線維化と50%の頻度で肝癌が認められた． この背景には高カロリー食による口腔内細菌叢と腸内細菌叢の変容，LPSによる炎症シグナルの増大が推測された．現在，本マウスより血液中の歯周病菌の抗体価，歯周病菌由来のLPSの測定，唾液と糞便を採取して，メタゲノム機能予測解析を進捗させている．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
NASHを有し歯周病と診断された中年男性では，口腔内細菌の菌層構造の多様性（alpha-, beta-diversity）の低下，菌種（Campylobacter, Corynebacterium, Prevotella，Actinomyces, Lautropia）の増加，唾液LPS濃度とTNF-alpha濃度の増加が観察された．さらに，メタゲノム機能予測解析にて，口腔内細菌におけるLPS生合成に関わる遺伝子群の発現量の減少を認めた．すなわち，口腔内細菌叢の異常と口腔内環境の劣悪化が推測された．ヒトNASHモデルであるDKOマウスにおいても高カロリー食の摂餌にて肝病変の増悪と肝発癌が増加した結果を得ており，口腔内細菌叢の変容は興味深い．
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| 今後の研究の推進方策 |
Sqstm1およびNrf2遺伝子二重欠失マウスを用いて，歯周病菌感染がNASHと肝癌の発症を促進させるかどうかを検証する．本マウスに高カロリー食として高脂肪/ショ糖食を24週間摂餌させると，NASH肝病変の進展が加速し，50%の頻度で肝癌が発症する． この背景には高カロリー食による口腔内細菌叢と腸内細菌叢の変容，LPSによる炎症シグナルの増大が推測された．現在，本マウスより血液中の歯周病菌の抗体価，歯周病菌由来のLPSの測定，唾液と糞便を採取して，細菌叢のゲノム解析およびメタゲノム機能予測解析を進捗させている．
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究試薬の納品がコロナ禍の影響で遅延したため
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