| 研究分担者 |
鈴木 英雄 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
内田 文彦 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70736008)
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| 研究実績の概要 |
本邦では肝癌死亡者が年間約3万人に上る．近年では, 肥満, 糖尿病を随伴するNASH肝癌死の比率が増加している．NASHは肝以外に複数の臓器が連関して発症・進展する高齢期の慢性肝疾患である． NASH発症と肝発癌にはGut-Liver axis が存在する．肝臓は腸内細菌をはじめとする種々の腸管由来の因子により影響を受ける. 代表者らはNASH肥満者ではLPSの血中濃度が高いことを報告した．LPSの由来は腸内細菌由来と考えられてきたが, 最近では, 歯周病菌由来のLPSとNASHとの関連性が報告されている．歯周病菌は口腔内より腸内に移行し, 潜在的に腸内細菌叢に影響を及ぼしていると推測される.
高脂肪食とP.g 菌由来LPS投与により全身Nrf2遺伝子欠失マウス（Nrf2-KO）にNASHを誘導し，歯周病原菌関連NASHにおけるNrf2の役割を明らかにすることを目的とした．雄性5週齢のNrf2-KOマウスと野生型マウス（WT）に17週間高脂肪食を摂餌させ，後半6週間にP.g 菌由来LPSを週2回腹腔内投与した（0.3㎎/kg）．肝病変について，肝病理スコアリングであるsteatosis activity fibrosis score（SAF score）を用いて比較解析を行った．
LPS投与Nrf2-KOマウスは，WTと比較して高脂肪食摂餌による体重の増加が有意に抑制され，摘出した肝臓の重量もWTと比較して低値であった．
肝組織の病理学的解析では，Nrf2-KOはWTと比較して炎症細胞浸潤が高度であり，線維化の出現が認められた．糖負荷およびインスリン負荷試験では，Nrf2-KOよりもWTで耐糖能異常の悪化が認められた．肝組織の定量的PCR解析ではLPS投与群でWTマウスよりもNrf2-KOマウスで，炎症性サイトカインIl-1betaと肝線維化促進因子Tgfβ1が有意に増加していた．
高脂肪食摂餌とP.g 菌由来LPS投与によるNASHモデルにおいて，Nrf2の欠失は肥満とインスリン抵抗性を介さずにNASHの炎症線維化を悪化させた．
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