| 研究課題/領域番号 |
19K08377
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
楳村 敦詩 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 学内講師 (30759585)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | EGFR / 肝発癌 / 慢性肝障害 / HCC |
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| 研究実績の概要 |
ヒト肝癌に見られるEGFR変異は低頻度であることから、EGFRを高発現する肝癌の多くは変異以外のEGFR活性化機構を獲得していると想定される。MET と共にEGFR は慢性肝障害で活性化し、いずれかのシグナルを抑制すると肝再生不良となることが報告されており、背景肝におけるEGFR の役割に注目した。EGFR シグナルは慢性肝障害で高率に活性化し、発癌イニシエーションに関与すると推定されることから、EGFR をターゲットとした肝癌予防法を探索することにした。まず、ホノキオールという木蓮から抽出され、漢方薬で使用されるコウボクの主成分が抗癌作用を持つと報告されていることに着目した。自然発癌するNASH肝癌マウスに対しホノキオールを投与したところ、著明な発癌抑制効果を認めた。
本年度は設定した下記目標
① ホノキオールは、キナーゼ活性の阻害とは異なる分子機構によりEGFRを抑制する可能性がある。In vitroの実験により、特に分解系に着目しそのメカニズムを明らかにする。
② マウス肝癌およびNASH背景肝サンプルを解析し、EGFR抑制機構を詳細に検討する。
③ ヒト肝癌サンプルでEGFRの発現とEGFRを抑制する機構との関連を評価する。
のなかで①に取り組み、ERRFI1遺伝子の発現が上昇していることを見出した。この遺伝子がコードするMIG6分子は、EGFRの分解に関わることが報告されている。さらに②マウス肝癌およびNASH背景肝サンプルを用い、EGFRの発現や分解に関わる分子や遺伝子の発現を解析中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
設定した目標①について、ホノキオールの効果において鍵となる遺伝子・分子を同定することができた。前述のごとくERRFI1遺伝子の発現が上昇していることが判明し、またERRFI1遺伝子がコードするMIG6分子が、EGFRの分解に関わることが報告されている。すなわち、ホノキオール投与は、ERRFI1遺伝子/MIG6分子の発現を誘導し、受容体型キナーゼであるEGFRをリソソームを介した分解系に誘導する可能性がある。EGFRの阻害は肝発癌の抑制に寄与しうることから、ホノキオール投与によりこの分解系がどのように発動され、EGFR発現が変化していくのかを、経時的な評価を念頭に解析を進めている。当初、24-72時間という時間軸での検討を行ったところ、遺伝子・分子の発現についてダイナミックな変化は認めなかった。そこで、ホノキオール投与12時間以内の早期変化について検討する。
さらに②マウス肝癌およびNASH背景肝サンプルを用い、EGFRの発現や分解に関わる分子や遺伝子の発現を解析中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
① ホノキオールは、キナーゼ活性の阻害とは異なる分子機構によりEGFRを抑制する可能性がある。In vitroの実験により、特に分解系に着目しそのメカニズムを明らかにする。
これについて、経時的なEGFR、ERRFI1/MIG6の動態を含めて解析することにより、ホノキオールによるEGFR分解系の詳細を明らかにする
② マウス肝癌およびNASH背景肝サンプルを解析し、EGFR抑制機構を詳細に検討する。
目下、組織検体を用いた解析に取り組んでいるところである。
③ ヒト肝癌サンプルでEGFRの発現とEGFRを抑制する機構との関連を評価する。
肝癌サンプルの準備は終了しており、解析を準備中である。当初の予想と異なり、ホノキオール投与がEGFRの分解を誘導するというダイナミックな変化が見出されたことにより、投与早期における変化をとらえることがより重要と考えアッセイを準備している。また肝癌治療のみならず、予防法の発展に繋がる可能性があることから、臨床応用を視野に入れた検討を行う必要がある。
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