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2020 年度 実施状況報告書

EGFRをターゲットとする新規アプローチを用いたNASH発癌予防法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19K08377
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

楳村 敦詩  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30759585)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードEGFR / 肝発癌 / 慢性肝障害 / HCC / Glucocorticoid receptor / ERRFI1 / MIG6 / NASH
研究実績の概要

ヒト肝癌に見られるEGFR変異は低頻度であることから、EGFRを高発現する肝癌の多くは変異以外のEGFR活性化機構を獲得していると想定される。METと共にEGFRは慢性肝障害で活性化し、いずれかのシグナルを抑制すると肝再生不良となることが報告されており、背景肝におけるEGFR の役割に注目した。EGFR シグナルは慢性肝障害で高率に活性化し、発癌イニシエーションに関与すると推定されることから、EGFRをターゲットとした肝癌予防法を探索することにした。まず、ホノキオールという木蓮から抽出され、漢方薬で使用されるコウボクの主成分が抗癌作用を持つと報告されていることに着目した。自然発癌するNASH肝癌マウスに対しホノキオールを投与したところ、著明な発癌抑制効果を認めた。
本年度は① In vitroの実験でホノキオールが、Glucocoroticoid Receptor(GR)-MIG6を介したEGFRの分解系を促進しEGFRシグナルを抑制するメカニズムを示した。
② NASH背景肝サンプルの解析では、進行例でEGFR分解を制御するMIG6をコードするERRFI1遺伝子の発現が低下すること、マウス肝臓ではホノキオール投与によりEGFR蛋白量が低下することを見出した。
③ ヒト肝癌および周囲非癌部サンプルでEGFRの発現とERRFI1遺伝子の発現が逆相関することを示していたが、さらにGRがERRFI1の発現と正の相関を示した。
以上より、NASH進行例および肝癌症例ではGR-MIG6の低下によりEGFRシグナルが促進し発癌リスクが上昇している可能性、実験系からはホノキオール投与によりGR-MIG6が活性化しEGFRを抑制できる可能性、について示すことができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

設定した目標について、EGFRの分解に関わるMIG6分子をコードするERRFI1遺伝子の発現が上昇していることを端緒にホノキオール投与によりこの分解系がどのように発動され、EGFR発現が変化していくのかを、経時的な評価を念頭に解析を進めた。遺伝子・分子の発現について24-48時間のアッセイではダイナミックな変化を認めなかった。そこで、ホノキオール投与3時間以内の早期にGRの核移行ならびにERRFI1の遺伝子発現が誘導されていることが判明した。
さらにマウス肝癌およびNASH背景肝サンプルを用い、予定通りの検討を行ったところ、前述のとおりNASH進行例および肝癌症例ではGR-MIG6の低下によりEGFRシグナルが促進し発癌リスクが上昇している可能性、実験系からはホノキオール投与によりGR-MIG6が活性化しEGFRを抑制できる可能性、について示すことができた。

今後の研究の推進方策

今年度、一定の結果がまとまり論文化することができた。今後はヒト検体での解析を中心にすすめ、予後や臨床データとの関連をより詳細に検討する。基盤データを明らかとしたのちには、すでに漢方薬の一部に含まれている成分ホノキオールを、慢性肝疾患患者および肝癌再発リスクの高い患者を対象に投与し、その予防効果を検討する臨床研究を準備する。
令和3年度は、データ解析に加えて症例集積に向けての準備を行い、臨床研究の開始を目標とする。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)

  • [国際共同研究] University of California, San Diego/Emory University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of California, San Diego/Emory University
  • [雑誌論文] Honokiol Prevents Non-Alcoholic Steatohepatitis-Induced Liver Cancer via EGFR Degradation through the Glucocorticoid Receptor?MIG6 Axis2021

    • 著者名/発表者名
      Okuda Keiichiro、Umemura Atsushi、Umemura Shiori、Kataoka Seita、Taketani Hiroyoshi、Seko Yuya、Nishikawa Taichiro、Yamaguchi Kanji、Moriguchi Michihisa、Kanbara Yoshihiro、Arbiser Jack L.、Shima Toshihide、Okanoue Takeshi、Karin Michael、Itoh Yoshito
    • 雑誌名

      Cancers

      巻: 13 ページ: 1515-

    • DOI

      10.3390/cancers13071515

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 治療・予防法の確立を目指したNASH背景肝における発癌機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      楳村 敦詩
    • 学会等名
      第56回日本肝臓学会総会

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公開日: 2021-12-27  

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