EGFRをターゲットとする新規アプローチを用いたNASH発癌予防法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08377
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 楳村 敦詩 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30759585)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: EGFR / 肝発癌 / 慢性肝障 / Glucocorticoid receptor / ERRFI1 / MIG6 / NASH

研究実績の概要

ヒト肝癌に見られるEGFR変異は低頻度であることから、EGFRを高発現する肝癌の多くは変異以外のEGFR活性化機構を獲得していると想定される。METと共にEGFRは慢性肝障害で活性化し、いずれかのシグナルを抑制すると肝再生不良となることが報告されており、背景肝におけるEGFR の役割に注目した。EGFR シグナルは慢性肝障害で高率に活性化し、発癌イニシエーションに関与すると推定されることから、EGFRをターゲットとした肝癌予防法を探索することにした。まず、ホノキオールという木蓮から抽出され、漢方薬で使用されるコウボクの主成分が抗癌作用を持つと報告されていることに着目した。自然発癌するNASH肝癌マウスに対しホノキオールを投与したところ、著明な発癌抑制効果を認めた。さらにヒト肝サンプルの解析により、NASH進行例および肝癌症例ではGR-MIG6の低下によりEGFRシグナルが促進し発癌リスクが上昇している可能性、実験系からはホノキオール投与によりGR-MIG6が活性化しEGFRを抑制できる可能性、について示すことができた。
今年度は、ホノキオールが発癌前の病態である肝線維化に対し抑制できるかどうかについて検討した。結果、肝星細胞の活性を阻害することで、マウス線維化進展を抑制しうることを見出した。ホノキオールは漢方薬としてNASHを含む慢性肝疾患を患う患者に安全に投与することが可能であり、肝線維化進展および肝発癌を抑制する効果を期待することができる。ドラッグリポジショニングの観点で、臨床に貢献できる知見を得ることができたと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Universiity of California, San Diego(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Universiity of California, San Diego
• [雑誌論文] Honokiol Acts as a Potent Anti-Fibrotic Agent in the Liver through Inhibition of TGF-β1/SMAD Signaling and Autophagy in Hepatic Stellate Cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kataoka S, Umemura A, Okuda K, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Kanbara Y, Arbiser JL, Shima T, Okanoue T, Itoh Y.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 13354
  • DOI: 10.3390/ijms222413354
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced Antitumor Effect in Liver Cancer by Amino Acid Depletion-Induced Oxidative Stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuda K, Umemura A, Kataoka S, Yano K, Takahashi A, Okishio S, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Nakagawa H, Liu Y, Mitsumoto Y, Kanbara Y, Shima T, Okanoue T, Itoh Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 11 ページ: 758549
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.758549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Honokiol Prevents Non-Alcoholic Steatohepatitis-Induced Liver Cancer via EGFR Degradation through the Glucocorticoid Receptor-MIG6 Axis (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuda K, Umemura A, Kataoka S, Yano K, Takahashi A, Okishio S, Taketani H, Seko Y, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Nakagawa H, Liu Y, Mitsumoto Y, Kanbara Y, Shima T, Okanoue T, Itoh Y.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) . 巻: 13 ページ: 1515
  • DOI: 10.3390/cancers13071515
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] グルタミン代謝は肝線維化および肝癌の治療・予防標的になり得る (2021)
  • 著者名/発表者名: 楳村敦詩
  • 学会等名: 第107回消化器病学会総会