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最近、POLE-EDMおよびPOLD1-EDMの体細胞変異を保有する大腸がん患者が報告され、興味深いことにこのような変異を呈する大腸がんはDNAミスマッチ修復が正常にもかかわらず高頻度変異を呈することが分かってきた。さらに、POLE/POLD1-EDMの生殖細胞変異も同定され、この場合臨床的には大腸腺腫が数十個程度発生し、大腸がんや子宮内膜がんの発生リスクが高く、遺伝学的には高浸透率な常染色体優性遺伝の形式をとる。この疾患はポリメラーゼ校正関連ポリポーシス（polymerase proofreading-associated polyposis：PPAP）と呼ばれ、体細胞変異の場合と同様、DNAミスマッチ修復正常型かつ高頻度変異のがんである。しかしながら、高頻度変異がんの個別化医療・個別化予防を目指す場合、POLE/POLD-EDM変異大腸がんに関して以下5つの「問い」が浮上する。1)POLE/POLD1-EDM変異大腸がんの臨床病理学的特徴は何か。2)POLE/POLD1-EDM変異大腸がんの遺伝表現型相関はどのようになっているのか。3)POLE/POLD1-EDM変異大腸がんの薬物療法感受性の臨床的特徴は何か。4)POLE/POLD1-EDM変異部位別の校正機能の差はどのようになっているのか。5)POLE/POLD1-EDM変異部位別の薬物療法感受性変化はどのようになっているのか。今年度は、POLD1およびPOLE1の体細胞バリアントおよび病的意義が不明な生殖細胞バリアント（VUS)を認める症例、あるいは家系につき臨床病理学的なアプローチで検討を行ってきた。
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