原発性胆汁性胆管炎の発症機序解明および個別化医療展開を目指す分子遺伝学的解析

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08413
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 人見 祐基 星薬科大学, 薬学部, 特任講師 (10525819)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: ゲノムワイド関連解析（GWAS） / 原発性胆汁性胆管炎（PBC） / 疾患感受性遺伝子領域 / ゲノム編集

研究実績の概要

原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、慢性進行性の胆汁鬱滞性肝疾患であり、胆管上皮細胞に対する自己免疫反応の関与が示唆されている一方で、その発症・進展機序は未だ不明なままである。
疾患の罹りやすさに関連する遺伝子を網羅的に探索するゲノムワイド関連解析（GWAS）を用いて、申請者らの研究グループはこれまでにヒト白血球抗原遺伝子群（HLA）をはじめとする多数の日本人PBC感受性遺伝子領域を同定するとともに（Hitomi Y, et al. 2019など）、英国などの研究グループとの国際共同研究によるGWASメタ解析を実施してきた（Cordell HJ, et al. 2021）。
令和3年度は、国際GWASメタ解析によって新たに同定されたアジア人特有のPBC感受性遺伝子領域を対象に、発症に直接寄与する機能的遺伝子多型（causal variant）の同定、PBC発症機序の解明を目的として、以下に示す研究を実施した。
まず、CCR6/FGFR1OP領域において、PBC感受性との関連（P < 0.01）を示す400ヶ所以上の遺伝子多型を検出した。さらに、in silico解析・in vitro機能解析を実施し、FGFR1OPの遺伝子発現量を制御するrs9459874、および、uORFを介したCCR6タンパク産物の翻訳効率を制御するrs1012656を同定した。免疫組織化学により、CCR6タンパク発現が健常肝と比べてPBC肝で増強していることも、併せて見出した。
さらに、PBCを含めた10疾患で共通する疾患感受性遺伝子領域が存在することや、その疾患感受性が選択的スプライシングを制御する遺伝子多型に由来することを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: ケンブリッジ大学
• [雑誌論文] rs9459874 and rs1012656 in CCR6/FGFR1OP confer susceptibility to primary biliary cholangitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Yuki、Aiba Yoshihiro、Ueno Kazuko、Nishida Nao、Kawai Yosuke、Kawashima Minae、Yasunami Michio、Gervais Olivier、Ito Masahiro、Cordell Heather J.、Mells George F.、Nagasaki Masao、Tokunaga Katsushi、Tsuiji Makoto、Nakamura Minoru
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 126 ページ: 102775～102775
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102775
  • 査読あり
• [雑誌論文] X Chromosome Contribution to the Genetic Architecture of Primary Biliary Cholangitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Rosanna Asselta, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 160 ページ: 2483～2495.e26
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.02.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional heritability mapping identifies several novel loci (STAT4, ULK4, and KCNH5) for primary biliary cholangitis in the Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Gervais Olivier、Ueno Kazuko、Kawai Yosuke、Hitomi Yuki、Aiba Yoshihiro、Ueta Mayumi、Nakamura Minoru、Tokunaga Katsushi、Nagasaki Masao
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 29 ページ: 1282～1291
  • DOI: 10.1038/s41431-021-00854-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An international genome-wide meta-analysis of primary biliary cholangitis: Novel risk loci and candidate drugs (2021)
  • 著者名/発表者名: Heather J Cordell, et al.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 75 ページ: 572～581
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2021.04.055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] rs1944919 on human chromosome 11q23.1 and its effector genes COLCA1 and COLCA2 confer susceptibility to primary biliary cholangitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Aiba Y, Kawai Y, Kojima K, Ueno K, Nishida N, Kawashima M, Gervais O, Khor SS, Nagasaki M, Tokunaga K, Tsuiji M, Nakamura M.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Applying the regional heritability mapping method to primary biliary cholangitis in the Japanese population. (2021)
  • 著者名/発表者名: Gervais O, Ueno K, Kawai Y, Hitomi Y, Aiba Y, Ueta M, Nakamura M, Tokunaga K, Nagasaki M
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Transcriptome and GWAS identified rs2238678 as a critical SNP for eosinophilia in primary biliary cholangitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Hitomi Y, Aiba Y, Gervais O, Kawai Y, Khor SS, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of seven primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility loci in the Japanese population. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Aiba Y, Ueno K, Kawai Y, Nishida N, Kawashima M, Gervais O, Nagasaki M, Tokunaga K, Tsuiji M, Nakamura M.
  • 学会等名: American Society of Histocompatibility and Immunogenetics
  • 国際学会
• [学会発表] COLCA1 and COLCA2, the effector genes driven by rs1944919 in primary biliary cholangitis (PBC) susceptibility locus chromosome 11q23.1 in the Japanese population. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Aiba Y, Kawai Y, Kojima K, Ueno K, Nishida N, Kawashima M, Gervais O, Khor SS, Nagasaki M, Tokunaga K, Tsuiji M, Nakamura M.
  • 学会等名: APASL single topic conference
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子CCR6/FGFR1OPにおけるprimary functional variantsの同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、相葉佳洋、植野和子、西田奈央、河合洋介、川嶋実苗、安波道朗、Gervais O、長﨑正朗、徳永勝士、築地信、中村稔
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎における疾患感受性遺伝子POU2AF1とその関連遺伝子の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋, 植野和子, 人見祐基, 西田奈央, 下田慎司, 小森敦正, 橋元悟, 戸次鎮宗, 阿比留正剛, 長岡進矢, 八橋弘, 中村稔
  • 学会等名: 日本肝臓学会
• [学会発表] Identification of the primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility gene CCR6/FGFR1OP. (2021)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基、相葉佳洋、築地信、中村稔
  • 学会等名: 日本免疫学会