| 研究課題/領域番号 |
19K08420
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
林 義人 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80647123)
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| 研究分担者 |
新崎 信一郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60546860)
辻井 芳樹 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (80795170)
飯島 英樹 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90444520)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 癌微小環境 / 癌関連線維芽細胞 / オートファジー / 大腸癌 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、線維芽細胞の視点から癌微小環境を検討し、大腸癌進展抑制のため癌関連線維芽細胞を標的とした新規治療法を探索することを目的としている。申請者は、大腸癌細胞由来のエクソソームが線維芽細胞を活性化し、特にp53機能欠損大腸癌細胞から分泌されるエクソソームがより強く線維芽細胞における癌関連線維芽細胞形質を惹起することを見出した。同時に、p53機能欠損・変異大腸癌細胞株由来エクソソームが、線維芽細胞のオートファジーを誘導することを見出した。以上の結果をふまえて、線維芽細胞活性化機構において、このオートファジーが果たしている役割を検討している。また、癌細胞におけるオートファジーの意義を明らかにするために、オートファジー抑制蛋白であるルビコンを腸管特異的に欠損させたVillin-Creルビコンノックアウトマウスを作成し、デキストラン硫酸ナトリウムとアゾキシメタンを用いた大腸発癌実験における検討を進めている。現時点では、線維芽細胞においてオートファジーを促進すると活性化を認め癌関連線維芽細胞に特徴的な遺伝子発現の増加が有意に認められること、共培養した癌細胞の増殖能が有意に増加すること、大腸粘膜細胞においてルビコンを抑制すると大腸発癌は有意に抑制されることを見出している。癌細胞におけるp53機能欠損が、分泌されるエクソソームの形質を変化させ、周囲に存在する線維芽細胞をオートファジーを介して活性化させること、そして活性化した線維芽細胞が癌細胞の増殖能を亢進させることにつながる循環によって、大腸癌の進展が誘導されるという仮説をもって、さらに詳細な機構を解明する研究を進めていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
遺伝子改変マウスにおける化学発癌モデルの作成も終了し、概ね計画通り進捗している。
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| 今後の研究の推進方策 |
線維芽細胞の活性化機構に関わる癌細胞由来エクソソーム中のマイクロRNAを同定し、その機能解析を進めていく。また、臨床検体を用いた検討を進め、臨床病理学的特徴と同定したマイクロRNAの相関関係を明らかにする。
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