膵癌における腸内細菌叢を介した腫瘍免疫機構の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08444
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 増田 充弘 神戸大学, 医学研究科, 助教 (60512530)
• 研究分担者: 井上 潤 神戸大学, 医学部附属病院, 特定助教 (50631561) ; 児玉 裕三 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80378687)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 膵癌 / 腫瘍免疫 / 腸内細菌 / 予後

研究実績の概要

膵癌は極めて予後不良の腫瘍であるが、近年増加傾向にあり、食生活の欧米化が関与していることが示唆されている。申請者はこれまでに、腸内細菌の変化が大腸癌の腫瘍浸潤T細胞を介し予後に影響を及ぼすことを報告してきた。また、膵癌においても腫瘍浸潤T細胞と予後との関連を見出しており、腸内細菌の関与を考えている。事実、マウスの研究では、特定の腸内細菌は腫瘍浸潤T細胞を介して膵癌の形成を促進している事が報告されている。本研究の目的は、ヒトの膵癌の形成における腸内細菌叢の関与を明らかにする事である。
本年度は、膵癌切除症例162例の腫瘍内Tリンパ球（CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞、制御性T細胞）を免疫染色にて評価し、腫瘍内のTリンパ球（ CD4陽性T細胞及び CD8陽性T細胞）が予後と相関する事を明らかにした。また、腫瘍近傍にリンパ濾胞様構造（TLS:Tertiary lymphoid structure)がある事を見出した。TLSは膵癌の約70%に存在し、TLSのある膵癌は予後が良好であった（Log rank test: P<0.001)。また、TLSを伴う症例では術後に化学療法を行なった症例で有意に予後の延長を認めた(Log rank test: P=0.01)。
腸内細菌叢の解析は、preliminaryな実験では、メタ16S解析による腸内細菌叢の多様性および菌構成比率の解析に成功した。現在、前向きに膵癌患者の便を20例集積できており、次年度はさらなる症例の集積に努める。
研究計画書に記載した腫瘍内Tリンパ球と腸内細菌の関連性のみならずTLSと腸内細菌の関連性にも注目し解析を進める。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵癌患者の便は順調に集まってきている。
また、予備検討では腸内細菌の解析に成功している。
さらに便を前向きに集積して、腸内細菌と腫瘍内Tリンパ球との関連、また、今回新たに申請者が発見したTLSと腸内細菌との関連性を検討していく予定である。

今後の研究の推進方策

腸内細菌と腫瘍内Tリンパ球との関連に関しては、本申請後に数本の論文が公表された。
そのため、今回申請者が新たに意義を発見したTLSに関しても検討し、膵癌の腫瘍免疫に関する新たな知見を得る事を目標とする。

次年度使用額が生じた理由

腸内細菌の解析を次年度に行うため、予算を一部繰り越した。

研究成果

• [雑誌論文] Additional value of preoperative pancreatic juice cytology on imaging study in patients with intraductal papillary mucinous neoplasm; a retrospective cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa K, Masuda A, Nakagawa T, Shiomi H, Toyama H, Takenaka M, Sakai A, Kobayashi T, Tsujimae M, Ashina S, Yamada Y, Tanaka T, Tanaka S, Nakano R, Sato Y, Ikegawa T, Kurosawa M, Fujigaki S, Kutsumi H, Itoh T, Fukumoto T, Kodama Y.
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 19(3) ページ: 424-428
  • DOI: 10.1016/j.pan.2019.02.013.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical outcomes of ampullary neoplasms in resected margin positive or uncertain cases after endoscopic papillectomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Tsujimae M, Masuda A, Iemoto T, Ashina S, Yamakawa K, Tanaka T, Tanaka S, Yamada Y, Nakano R, Sato Y, Kurosawa M, Ikegawa T, Fujigaki S, Kobayashi T, Shiomi H, Arisaka Y, Itoh T, Kodama Y.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 21;25(11) ページ: 1387-1397
  • DOI: 10.3748/wjg.v25.i11.1387.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of pancreatic calcification on preoperative computed tomography of intraductal papillary mucinous neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsujimae M, Masuda A, Shiomi H, Toyama H, Sofue K, Ueshima E, Yamakawa K, Ashina S, Yamada Y, Tanaka T, Tanaka S, Nakano R, Sato Y, Ikegawa T, Kurosawa M, Fujigaki S, Kobayashi T, Sakai A, Kutsumi H, Zen Y, Itoh T, Fukumoto T, Kodama Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 34(9) ページ: 1648-1655
  • DOI: 10.1111/jgh.14732.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasound-guided gastrojejunostomy using fully covered metal stent combined with large-loop double-pigtail stent for malignant afferent loop syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiomi H, Kobayashi T, Sakai A, Shiomi Y, Masuda A, Bondoc EM, Kodama Y.
  • 雑誌名: Endoscopy. 巻: 51(10) ページ: E303-E304.
  • DOI: 10.1055/a-0916-8532.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Type 1 Autoimmune Pancreatitis with Imaging Appearance Similar to That of Malignant Cystic Tumor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ezaki T, Masuda A, Shiomi H, Nakagawa T, Sofue K, Toyama H, Zen Y, Kodama Y.
  • 雑誌名: Case Rep Gastroenterol. 巻: 14;13(2) ページ: 265-270.
  • DOI: 10.1159/000500477.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An autopsy case of granulocyte colony-stimulating factor-producing pancreatic adenosquamous carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inomata N, Masuda A, Itani T, Hayashi M, Shimada Y, Adachi K, Hashimoto K, Tanaka Y, Tanaka A, Kobayashi T, Sakai A, Shiomi H, Kodama Y.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: なし ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s12328-019-01067-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 膵管内乳頭粘液産生腫瘍に対するERCP下膵液細胞診の役割 腫瘍の病理学的特徴との対比を含めて (2019)
  • 著者名/発表者名: 山川康平、増田充弘、児玉裕三
  • 学会等名: 日本消化器内視鏡学会総会 シンポジウム
• [学会発表] IPMN術後の残膵再発に関与する因子の検討 糖尿病の新規発症及び増悪の関連性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中野遼太、増田充弘、藤垣誠治、小林隆、酒井新、塩見英之、児玉裕三
  • 学会等名: 日本膵臓学会総会