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2021 年度 実績報告書

新規肝癌動物モデルとヒトNASH肝癌臨床検体を用いたNASH発癌機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K08460
研究機関筑波大学

研究代表者

石毛 和紀  筑波大学, 医学医療系, 客員研究員 (20597918)

研究分担者 岡田 浩介  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一  筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードNASH / 肝癌 / p62 / Nrf2
研究実績の概要

p62およびNrf2遺伝子二重欠失(DKO)マウスは,高脂肪食摂餌で重症NASHと,39%に肝癌を発症した.DKOマウスをベースに,肝細胞,脂肪細胞またはマクロファージにのみp62を発現する組織細胞特異的p62レスキューマウスを作製した.肝細胞のp62レスキューはNASHの炎症線維化を抑制し,肝癌の発症を14%に低下させた.ヒトNASH肝癌臨床標本についてNRF2とKEAP1の免疫染色を行い,患者情報との相関解析を行った.非癌部のNRF2の染色強度と核への局在は,肝炎症,線維化と関連したが,KEAP1の発現強度はそれらと相関せず,また,NRF2の発現との関連も認められなかった.癌部のNRF2発現強度と局在は,病理学的悪性度や大きさと相関しなかった.p62およびNrf2はNASH進展と肝癌発症に対して防御的に機能すると推測された.
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は,単純性脂肪肝から発生し,肝硬変,肝癌へ進行する致死的疾患である.しかし,その発症機序は完全には解明されておらず,NASH進行および肝癌発生を阻止するための薬物治療も確立していない.本研究は,DKOマウスに高脂肪食を摂餌させることにより,ヒトNASHおよび肝癌に類似する新規モデルを作製し,NASH肝発癌のメカニズムにp62やNrf2が関与する可能性を示唆し,今後の肝癌発症機序の解明に寄与すると考えられる.また,基礎と臨床の両面から,肝細胞のp62とNrf2がNASHと肝癌に対して防御的な役割を果たすことを見出したことにより,これらの分子が新しいNASHの治療標的と成り得る可能性を示した点で,将来的なNASH治療開発のための研究として意義が大きい.

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2021

すべて 雑誌論文 (4件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] The prevalence and clinical implications of pancreatic fat accumulation identified during a medical check-up2021

    • 著者名/発表者名
      Okada Kosuke、Watahiki Takahisa、Horie Kaoru、Takayama Takako、Aida Yuka、To Keii、Shida Takashi、Ishige Kazunori、Nishiyama Hiroyuki、Shoda Junichi、Suzuki Hideo
    • 雑誌名

      Medicine

      巻: 100 ページ: e27487~e27487

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000027487

  • [雑誌論文] Label-free functional and structural imaging of liver microvascular complex in mice by Jones matrix optical coherence tomography2021

    • 著者名/発表者名
      Mukherjee Pradipta、Miyazawa Arata、Fukuda Shinichi、Yamashita Toshiharu、Lukmanto Donny、Okada Kosuke、El-Sadek Ibrahim Abd、Zhu Lida、Makita Shuichi、Oshika Tetsuro、Yasuno Yoshiaki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 ページ: 20054~20054

    • DOI

      10.1038/s41598-021-98909-6

  • [雑誌論文] Prevention of non‐alcoholic steatohepatitis by long‐term exercise via the induction of phenotypic changes in Kupffer cells of hyperphagic obese mice2021

    • 著者名/発表者名
      Miura Ikuru、Komine Shoichi、Okada Kosuke、Wada Shota、Warabi Eiji、Uchida Fumihiko、Oh Sechang、Suzuki Hideo、Mizokami Yuji、Shoda Junichi
    • 雑誌名

      Physiological Reports

      巻: 9 ページ: e14859~e14859

    • DOI

      10.14814/phy2.14859

  • [雑誌論文] Relationships of Dietary Habits and Physical Activity Status with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Featuring Advanced Fibrosis2021

    • 著者名/発表者名
      Yabe Yoshito、Kim Taeho、Oh Sechang、Shida Takashi、Oshida Natsumi、Hasegawa Naoyuki、Okada Kosuke、Someya Noriko、Mizokami Yuji、Shoda Junichi
    • 雑誌名

      International Journal of Environmental Research and Public Health

      巻: 18 ページ: 8918~8918

    • DOI

      10.3390/ijerph18178918

  • [学会発表] p62/SQSTM1 in hepatocytes plays a protective role against the development of steatohepatitis in mice.2021

    • 著者名/発表者名
      Okada K, Watahiki T, Shoda J
    • 学会等名
      JDDW2021, Kobe
    • 国際学会
  • [学会発表] NASH進行とNASH肝癌におけるautophagy調節因子p62の役割2021

    • 著者名/発表者名
      陶 経緯,綿引隆久,岡田浩介,石毛和紀,鈴木英雄,有泉俊一,山本雅一,正田純一
    • 学会等名
      JDDW2021, 神戸
  • [学会発表] p62およびNrf2遺伝子二重欠失マウスは,腸内細菌叢の変化に関連したlipopolysaccharide増加により脂肪性肝炎を自然発症する2021

    • 著者名/発表者名
      岡田浩介,綿引隆久,正田純一
    • 学会等名
      第107回消化器病学会総会,東京

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公開日: 2022-12-28  

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