| 研究実績の概要 |
分子シャペロンApg-2による脂肪滴形成とリポファジーのバランスの制御を明らかにするためにマウス脂肪肝炎モデルと肝発がんモデルで検討を行った。Apg-2ノックアウトマウスにジエチルニトロサミンで肝発がんモデルを作成し、40週間、高脂肪食、高脂肪高コレステロール食で脂肪肝、脂肪肝炎を誘導し、肝がんの発現頻度を検討したところ、ノックアウトマウスで肝発がんの頻度、腫瘍サイズの低下が確認された。また、肝細胞特異的にApg-2を発現するプラスミドをハイドロダイナミックス法で導入し、肝発がんに及ぼす抑制効果を検討するモデルマウスを作成した。さらに、Apg-2ノックアウトマウスに高脂肪食かつ肝細胞特異的に脂肪滴構成たんぱく質であるTail‐interacting protein 47 (Tip47), adipose differentiation-related protein (ADRP)を強制発現するプラスミドを導入し、肝脂肪化に及ぼす影響を検討するモデルを作成中である。特に、これまで得られた知見からWild-typeマウスと比較してAMPKシグナルの活性化とリポファジーの関連について解析している。これらのことを、肝がん細胞株でも検討するためにSiRNAを用いてApg-2遺伝子をサイレンシングし、肝がん細胞の増殖能の低下を確認した際に、mTORシグナルの抑制が関連している結果を得た。また、ヒト脂肪肝炎の肝生検組織を用いて、Apg-2の発現パターンと脂肪化、炎症、線維化を特に肝硬変に至るburn-out NASHモデルを想定して、臨床パラメーターとの比較検討をするために、サンプル収集とデータベースの作成を行っている。
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