脂質会合タンパクの動脈硬化における役割解明と治療応用

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08500
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 高村 祥子 (赤司祥子) 愛知医科大学, 医学部, 教授 (00325599)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: MD-1（Ly86） / RP105（CD180） / LDL

研究実績の概要

本研究ではMD-1が動脈硬化発症に影響を及ぼすのか明らかにすることを目的とし、以下①～④の計画で研究を行った。『①コレステロール代謝におけるMD-1 の機能と炎症反応との関連をあきらかにする。②LDL受容体欠失マウスを購入して MD-1欠失マウスとかけあわせ、動脈硬化への影響を調べる。③高脂肪食負荷に伴う血清MD-1濃度変遷と脂質の濃度や種類を解析する。④抗MD-1抗体投与で動脈硬化や高脂肪食による肥満が防げるか検討する。』このうち今年度は①～③を中心に行った。①：骨髄誘導性マクロファージを24時間培養後細胞上清中のコレステロールエステル含有量をTriple TOF/MS解析したところ、当初MD-1欠失マウス由来細胞ではワイルドタイプマウス由来細胞に比べて減少していたが、再現性が得られなくなった。いっぽう脂質構成成分である血清脂肪酸濃度を測定したところ、B6/MD-1欠失マウスではB6/MD-1 ヘテロマウスに比べていくつかの脂肪酸の濃度が低いことが分かった。しかしながら総合すると顕著な脂質代謝異常は認められなかった。②及び③：MD-1かつLDL受容体二重欠失マウスおよびMD-1ヘテロ/LDL受容体欠失マウスとで高脂肪食負荷を半年間行ったところ、摂餌量に有意差はないものの血中の総タンパク量や総コレステロール量、LDLコレステロール、中性脂肪などで二重欠失マウスのほうが有意に上昇していた。また肝臓へのリンパ球浸潤が二重欠失マウスではMD-1ヘテロマウス/LDL受容体欠失マウスに比べるとより多く認められ、リンパ球が肝臓へ浸潤しやすい状況にあることがわかった。現在この理由についてさらに解析を進め、論文投稿準備を行っている。また本解析に伴い、MD-1の糖鎖修飾が会合分子RP105の細胞表面発現に重要であることが明らかになり、論文発表を行った。

研究成果

• [雑誌論文] The anti-TLR4 monoclonal antibody Sa15-21 enhances inflammatory cytokine production in LPS-stimulated macrophages. (2023)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury, S. I., Inui, M., Yamazaki, T., Tomono, S., Takagi, H., Biswas, M., Saitoh, S. I., Miyake, K., and Akashi-Takamura, S.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14619
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cell surface expression of human RP105 depends on N-glycosylation of MD-1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Biswas, M., Yamazaki, T., Tomono, S., Karnan, S., Takagi, H., Ichimonji, I., Inui, M., Nagaoka, F., Hosokawa, Y., and Akashi-Takamura, S.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 596 ページ: 3211-3231
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14452
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] TLRファミリー分子RP105に対するアゴニスト抗体はインフルエンザウイルス感染予防のための遺伝子免疫でアジュバント効果を示す (2023)
  • 著者名/発表者名: 山崎達也、高村祥子
  • 学会等名: 第52回東海乳酸菌研究会総会・研究発表会
• [学会発表] ヒトRP105の細胞膜上への発現はMD-1 に付加したN結合型糖鎖に依存する (2022)
  • 著者名/発表者名: 山崎達也、高村（赤司）祥子
  • 学会等名: 第27回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [学会発表] Lymphocyte infiltration into liver was enhanced in high-fat diet-loaded LDL receptor and MD-1 double-deficient mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Akashi-Takamura, Mrityunjoy Biswas, Susumu Tomono, Tatsuya Yamazaki, Masanori Inui, Sajid Iftekhar Chowdhury
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Recombinant anti-RP105 provides an adjuvant effect for gene immunization against influenza (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Yamazaki, Mrityunjoy Biswas, Masanori Inui, Susumu Tomono, Sachiko Akashi-Takamura
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] The analysis of anti-apoptotic effect in B cells by anti-RP105 mAb or TLR ligands (2022)
  • 著者名/発表者名: Sajid Iftekhar Chowdhury, Sachiko Akashi-Takamura
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Sa15-21mAb induces activation signal through TLR4/MD-2 in the Liver (2022)
  • 著者名/発表者名: Mrityunjoy Biswas, Masanori Inui, Tatsuya Yamazaki, Susumu Tomono, Sajid Iftekhar Chowdhury, Sachiko Akashi-Takamura
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
• [備考] 愛知医科大学医学部感染・免疫学講座２
  • URL: http://www.aichi-med-u.ac.jp/M-I2/index.html