| 研究課題/領域番号 |
19K08518
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
古賀 純一郎 九州大学, 大学病院, 学術研究員 (10746142)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 心筋梗塞後リモデリング / マクロファージ / ミトコンドリアダイナミクス / 線維化 |
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| 研究実績の概要 |
ミトコンドリアは細胞内エネルギー代謝の中心的役割を担う小器官であるが、その形態を常に変化させていることが知られている（ミトコンドリアダイナミクス）。ミトコンドリアダイナミクスがミトコンドリア機能や各種疾患の病態にどのような影響を与えるかについては未だ不明な点が多い。
申請者は心血管病の病態において重要な役割を果たすマクロファージのミトコンドリアダイナミクスが果たす役割を明らかにするため、ミトコンドリア分裂促進蛋白Dynamin-related protein 1 (Drp1)のマクロファージ選択的ノックアウトマウスを作製し一連の検討を行ってきた。その中でマクロファージDrp1欠損により血管傷害後に生じる急性炎症と慢性期の血管リモデリングが抑制されることを明らかにした。
本研究ではマクロファージを介する炎症が重要な役割を果たす心血管病として心筋虚血再灌流傷害ならびに心筋梗塞後リモデリングに着目し検討を行った。2019年度は心筋梗塞後リモデリングにおけるマクロファージDrp1の役割を明らかにするため、本マウスの左冠動脈前下行枝結紮を行い4週間後の心臓リモデリングについて評価した。その結果、マクロファージDrp1欠損により左室拡張末期径の増加、左室駆出率の減少を来すことが明らかとなった。また、病理組織学的検討ではマクロファージDrp1欠損により左室線維化が促進された。以上の結果はマクロファージDrp1がマクロファージ機能の制御を通じ心筋梗塞後リモデリングを抑制する方向に働くことを示唆するものである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究ではマクロファージDrp1欠損が心筋虚血再灌流傷害、心筋梗塞後リモデリングに及ぼす影響を明らかにすることを目標としており、2019年度はマクロファージDrp1が心筋梗塞後リモデリングにおいて果たす役割を明らかにした。Drp1によるマクロファージ機能制御の詳細なメカニズムを明らかにするため培養細胞を用いたマクロファージDrp1の機能阻害実験、RNAシークエンスによるトランスクリプトミクス解析も並行して進めており概ね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
2020年度はマクロファージ機能制御におけるDrp1の役割を詳細に解析する予定である。具体的には現在行っている培養細胞レベルでの機能解析を継続するのに加え、フローサイトメトリー(炎症性、修復性マクロファージの体内動態解析など)を行いDrp1により制御されるマクロファージ機能の全体像を明らかにすることを試みる。以上を通じDrp1ならびにミトコンドリアダイナミクスに対する介入が心筋梗塞後リモデリングに対する新規治療となり得るか明らかにする。
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