クローン性造血に着目した心不全に対する新しい治療戦略

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08523
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 竹石 恭知 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40272067)
• 研究分担者: 三阪 智史 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (50793080) ; 横川 哲朗 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (80748773) ; 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90381392)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: clonal hematopoiesis / JAK2V617F / Pulmonary hypertension / ACVRL1 / ALK1

研究実績の概要

加齢に伴って造血幹細胞に突然変異が生じると、単一クローンに由来する血液細胞の増殖が末梢血中に観察される。クローン性造血を引き起こすドライバー変異は好中球、単球、リンパ球などの末梢免疫細胞でも検出され、これは分化した末梢循環血液細胞の機能的な変化をもたらし、炎症を中心としたメカニズムを介して病態の悪化に関与することが示唆されている。変異遺伝子としてエピジェネティクス関連遺伝子であるDNMT3A、TET2、ASXLI、JAK2、TP53といった遺伝子が同定されている。JAK2はJAK-STAT経路を介してシグナル伝達を行う非受容体型チロシンキナーゼで、JAK2V617FはJAK2変異の中で大部分を占める変異で、機能獲得型変異として恒常的なJAK2-STAT活性化に関与する。
我々はヒト検体を用いて、JAK2V617F変異の頻度を検討した。血液疾患を認めない場合でも、肺高血圧症患者の約7%にJAK2V617Fクローン性造血が認められ、これは健常対照群と比べて有意に頻度が高いことを明らかにした。
低酸素暴露による肺高血圧症のマウスモデルでの検討では、JAK2V617Fクローンは肺動脈周囲の好中球数を増加させ、好中球由来のエラスターゼ活性やケモカイン増加を介して、肺動脈リモデリングと肺高血圧症を増悪させた。JAK2V617Fは骨髄造血幹細胞から肺好中球へと末梢レベルに分化するに従って、ACVRL1（ALK1)の発現を増加させた。そしてALK1の阻害は浸潤した肺JAK2V617F好中球数および亢進した好中球機能を抑制し、肺高血圧症の増悪を改善した。以上の結果より、ALK1阻害薬がJAK2変異クローン性造血を有する肺高血圧症に有効な治療戦略となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 6177
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26435-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NT-proBNP for risk prediction in heart failure: Identification of optimal cutoffs across body mass index categories. (2021)
  • 著者名/発表者名: Vergaro G, Gentile F, Meems LM, Aimo A, Richards AM, Lam CS, Latini R, Staszewsky L, Anand IS, Cohn JN, Ueland T, Gullestad L, Aukrus P, Rocca HP, Bayes-Genis A, Yoshihisa A, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: JACC Heart Failure 巻: 9 ページ: 653-663
  • DOI: 10.1016/j.jchf.2021.05.014.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of contact force on esophageal thermal injury during relative high-power short-duration ablation of atrial fibrillation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneshiro T, Amami K, Hijioka N, Nodera M, Yamada S, Yokokawa T, Misaka T, Hikichi T, Yoshihisa A, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Circulation Arrhythmia Electrophysiology 巻: 14 ページ: e009897
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.121.009897.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of hematopoietic JAK2V617F in the development of aortic aneurysms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Sugimoto K, Ishida T, Morishita S, Komatsu N, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106 ページ: 1910-1922
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.264085.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood-based epigenetic markers of FKBP5 gene methylation in patients with dilated cardiomyopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wada K, Misaka T, Yokokawa T, Kimishima Y, Kaneshiro T, Oikawa M, Yoshihisa A, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Journal of American Heart Association 巻: 10 ページ: e021101
  • DOI: 10.1161/JAHA.121.021101.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Hematopoietic calr frameshift mutation exacerbates hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Minakawa K, Sugimoto K, Nakazato K, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Small hematopoietic clones with jak2v617f causally lead to pulmonary hypertension through neutrophil selective migration and maturation from the precursors in the lungs. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Sugimoto K, Minakawa K, Ikeda K, Nakazato K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Serum level of membrane type 1-matrix metalloproteinase inversely corelates with right ventricular systolic pressure and mean pulmonary artery pressure in pulmonary hypertension. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Misaka T, Yoshihisa A, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Resting energy expenditure is important factor to predict cardiac mortality in chronic heart failure. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yoshihisa A, Ishida T, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Prognostic value of relative flow reserve by hybrid 13N-ammonia positron emission tomography/magnetic resonance imaging in coronary artery disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Kiko T, Shimizu T, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [図書] 今日の治療指針 2022年版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹石恭知
  • 総ページ数: 2224
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04776-0
• [図書] 循環器疾患最新の治療 2022-2023 (2022)
  • 著者名/発表者名: 義久精臣、竹石恭知
  • 総ページ数: 520
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-22995-6
• [図書] 令和の心不全治療ガイド (2022)
  • 著者名/発表者名: 義久精臣、市村祥平、竹石恭知
  • 総ページ数: 314
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 978-4-8306-1969-4
• [図書] 今日の治療指針 2021年版 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹石恭知
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04282-6