| 研究課題/領域番号 |
19K08542
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
砂河 孝行 自治医科大学, 医学部, 講師 (40418637)
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| 研究分担者 |
武田 憲彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (40422307)
前村 浩二 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90282649)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 心臓リモデリング / 心線維化 / 虚血環境 / 線維芽細胞 |
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| 研究実績の概要 |
心線維化は心不全の独立した予後不良因子であるが、現時点で有効な治療法は存在せず臨床的に大きな問題となっている。その為、心線維化の病態・病理解明による治療戦略の確立が求められている。しかしながら、そのような病態下で線維芽細胞が過剰に活性化するのかは未だ明らかになっていない。心臓線維化領域は細胞成分が少なく虚血環境に陥っていることが知られている。このような環境下では通常、細胞のエネルギー産生能は低下し、タンパク合成が低下する。そこで、虚血環境における線維芽細胞の動態について検討を行った。その結果、虚血環境を模した低酸素・低栄養条件下において線維芽細胞は活性化し、コラーゲン合成を促進することを見出した。さらに上述のコラーゲン合成促進は転写制御を介さないことも明らかとなった。プロリンはコラーゲン分子を構成する主要なアミノ酸であり、ミトコンドリア内でNADH依存的に合成される。NADHは酸化ストレスとして働く還元当量であり、低酸素や過栄養状態で細胞内に蓄積する。そこで、線維芽細胞におけるNADH量を検討したところ、低酸素環境下でNADHの蓄積が見られないことが明らかとなった。さらに、ゲノム編集技術よりI型Collagen遺伝子のノックアウト細胞を作成し、コラーゲン合成がNADH消費に寄与しているかについて検討を行った。その結果、I型Collagen遺伝子ノックアウト細胞では定常酸素状態において著しく増殖が抑制され、細胞内NADH量が顕著に増加していることが明らかとなった。以上の知見から線維芽細胞は虚血空間でプロリン合成経路駆動し、コラーゲンを合成することでNADH蓄積によるミトコンドリア内酸化ストレスを抑制し、低酸素耐性を獲得していると考えられた。今後、NADHに介入することで過剰にNADHが蓄積することがどのように線維芽細胞を活性化するのかその分子機序を明らかにする予定である。
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