ネクロプトーシスシグナル異常を標的とした心不全治療の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08544
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 矢野 俊之 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40444913)
• 研究分担者: 丹野 雅也 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00398322) ; 久野 篤史 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30468079)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 心不全 / ネクロプトーシス / 細胞死 / 拡張型心筋症

研究実績の概要

目的：ネクロプトーシスと拡張型心筋症の病態との関連を解明すること．
方法：拡張型心筋症(DCM)連続56例（56±15歳，男性 68%）を対象とし,ネクロプトーシスシグナル活性化の指標として，心筋生検標本でのリン酸化MLKL（p-MLKL）の発現量を免疫染色で定量した．全死亡,心不全・心室性不整脈による再入院をイベントと定義した．培養ラット心筋芽細胞を用いて核MLKL過剰発現系を作成し，Zombi-Red染色で細胞死を定量した.
結果：正常心筋（3例）と比較し,DCM では心筋細胞の細胞質，介在版および核でp-MLKLの発現が亢進していた．中央値3.5年の観察期間におけるイベント発生率は，核p-MLKLが中央値以上の群では低値群と比較し有意に高値であった（96% vs. 68%）.MLKLの核外輸送シグナルに点変異を加えて作成した核MLKL過剰発現細胞では，野生型MLKL発現細胞と比較しネクロプトーシスが増加していた（80.0±3.5% vs. 6.3±1.3%）. MLKLの核外輸送シグナルに点変異を加えて作成した核MLKL過剰発現細胞におけるネクロプトーシスは、RIP1阻害薬やRIP3ノックダウンにより抑制されなかった。
結語：核におけるリン酸化MLKの増加はDCMの予後不良と関連し，その機序に心筋細胞のネクロプトーシス誘導が関与することが示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] Early Detection of Cardiac Amyloidosis in Transthyretin Mutation Carriers (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagano Nobutaka、Muranaka Atsuko、Nishikawa Ryo、Ohwada Wataru、Kouzu Hidemichi、Kamiyama Naoyuki、Fujito Takefumi、Mochizuki Atsushi、Nagahara Daigo、Nakanishi Mitsuhiro、Ohkubo Yukiko、Hisahara Shin、Nakao Satoshi、Katoh Nagaaki、Ishikawa Aki、Sakurai Akihiro、Yano Toshiyuki
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 63 ページ: 168～175
  • DOI: 10.1536/ihj.21-336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of a Score for Predicting Glomerular Filtration Rate Overestimation in Patients with Cardiovascular and Renal Diseases and Their Risk Factors (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishigo Tomoyuki、Yano Toshiyuki、Katano Satoshi、Takada Ryo、Aigami Tomohiro、Nakano Keita、Kondo Fuki、Kouzu Hidemichi、Ohori Katsuhiko、Nakata Hiromasa、Nonoyama Masatoshi、Kitagawa Manabu、Kimyo Tomoko、Fukudo Masahide、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 ページ: 167～175
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7388-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Favorable Effects of Impella on Takotsubo Syndrome Complicated with Cardiogenic Shock (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Ryo、Nagano Nobutaka、Kokubu Nobuaki、Hashimoto Kanae、Nakata Jun、Kishiue Naohiro、Takahashi Ryo、Otomo Shunsaku、Tsuchihashi Kazufumi、Yano Toshiyuki
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 62 ページ: 1430～1435
  • DOI: 10.1536/ihj.21-299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abrupt Onset of Cardiac Tamponade in Sarcoidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yano Toshiyuki、Hisahara Shin、Nagano Nobutaka、Noto Takahiro、Ogawa Toshifumi、Nishikawa Ryo、Koyama Masayuki、Kouzu Hidemichi、Muranaka Atsuko、Hashimoto Akiyoshi、Shimohama Shun、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 62 ページ: 1176～1181
  • DOI: 10.1536/ihj.21-167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Barthel Index Score Predicts Mortality in Elderly Heart Failure ― A Goal of Comprehensive Cardiac Rehabilitation ― (2021)
  • 著者名/発表者名: Katano Satoshi、Yano Toshiyuki、Ohori Katsuhiko、Kouzu Hidemichi、Nagaoka Ryohei、Honma Suguru、Shimomura Kanako、Inoue Takuya、Takamura Yuhei、Ishigo Tomoyuki、Watanabe Ayako、Koyama Masayuki、Nagano Nobutaka、Fujito Takefumi、Nishikawa Ryo、Ohwada Wataru、Hashimoto Akiyoshi、et al.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 ページ: 70～78
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma amino acid profiling improves predictive accuracy of adverse events in patients with heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Kouzu Hidemichi、Katano Satoshi、Yano Toshiyuki、Ohori Katsuhiko、Nagaoka Ryohei、Inoue Takuya、Takamura Yuhei、Ishigo Tomoyuki、Watanabe Ayako、Koyama Masayuki、Nagano Nobutaka、Fujito Takefumi、Nishikawa Ryo、Ohwada Wataru、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 8 ページ: 5045～5056
  • DOI: 10.1002/ehf2.13572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel prediction equation for appendicular skeletal muscle mass estimation in patients with heart failure: Potential application in daily clinical practice (2021)
  • 著者名/発表者名: Katano Satoshi、Yano Toshiyuki、Ohori Katsuhiko、Nagano Nobutaka、Honma Suguru、Shimomura Kanako、Ishigo Tomoyuki、Watanabe Ayako、Honma Remi、Fujito Takefumi、Koyama Masayuki、Kouzu Hidemichi、Hashimoto Akiyoshi、Katayose Masaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: European Journal of Preventive Cardiology 巻: 28 ページ: e18～e21
  • DOI: 10.1177/2047487320904236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Descending thoracic aorta?abdominal aortic bypass and bilateral renal arterial blood circulation reconstruction are effective in atypical coarctation of the aorta with heart failure: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Mikami Takuma、Kamada Takeshi、Yano Toshiyuki、Nakajima Tomohiro、Yasuda Naomi、Shibata Tsuyoshi、Nakanishi Keitaro、Harada Ryo、Naraoka Syuichi、Toda Kojiro、Nagano Nobutaka、Muranaka Atsuko、Kawaharada Nobuyoshi
  • 雑誌名: Journal of Cardiothoracic Surgery 巻: 16 ページ: 219
  • DOI: 10.1186/s13019-021-01598-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case Report: Disappearance of Coronary Anastomotic Aneurysm by Steroid Therapy in Takayasu Arteritis: Pseudorepair of Pseudoaneurysm? (2021)
  • 著者名/発表者名: Naraoka Shuichi、Uchiyama Hiroki、Yano Toshiyuki、Mikami Takuma、Harada Ryo、Kuroda Yosuke、Toda Yuki、Muranaka Atsuko、Sugawara Taro、Hasegawa Tadashi、Miura Tetsuji、Kawaharada Nobuyoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 8 ページ: 683216
  • DOI: 10.3389/fcvm.2021.683216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does renin‐angiotensin system inhibition have impacts on muscle mass and bone mineral density in heart failure patients? (2021)
  • 著者名/発表者名: Katano Satoshi、Yano Toshiyuki、Shimizu Masaki、Ohori Katsuhiko、Kouzu Hidemichi、Koyama Masayuki、Nagaoka Ryohei、Inoue Takuya、Takamura Yuhei、Ishigo Tomoyuki、Takashima Hiroyuki、Katayose Masaki、Ohnishi Hirofumi、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 8 ページ: 2617～2624
  • DOI: 10.1002/ehf2.13430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of necroptosis in contrast-induced nephropathy in a rat CKD model (2021)
  • 著者名/発表者名: Shibata Satoru、Moniwa Norihito、Kuno Atsushi、Kimura Ayumu、Ohwada Wataru、Sugawara Hirohito、Gocho Yufu、Tanaka Marenao、Yano Toshiyuki、Furuhashi Masato、Tanno Masaya、Miki Takayuki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 25 ページ: 708～717
  • DOI: 10.1007/s10157-021-02048-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Energy intake during hospital stay predicts all-cause mortality after discharge independently of nutritional status in elderly heart failure patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Katano Satoshi、Yano Toshiyuki、Kouzu Hidemichi、Ohori Katsuhiko、Shimomura Kanako、Honma Suguru、Nagaoka Ryohei、Inoue Takuya、Takamura Yuhei、Ishigo Tomoyuki、Watanabe Ayako、Koyama Masayuki、Nagano Nobutaka、Fujito Takefumi、Nishikawa Ryo、Ohwada Wataru、Hashimoto Akiyoshi、Katayose Masaki、Miura Tetsuji
  • 雑誌名: Clinical Research in Cardiology 巻: 110 ページ: 1202～1220
  • DOI: 10.1007/s00392-020-01774-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coexistence of amyloidosis and light chain deposition disease in the heart (2021)
  • 著者名/発表者名: Sobue Yoshihiro、Takemura Genzou、Kawamura Shunji、Yano Toshiyuki、Kanamori Hiromitsu、Morimoto Shin-ichiro、Matsuo Hitoshi
  • 雑誌名: Cardiovascular Pathology 巻: 51 ページ: 107315～107315
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2020.107315
  • 査読あり
• [学会発表] Barthel Index score predicts mortality in elderly heart failure: a goal of comprehensive cardiac rehabilitation (2021)
  • 著者名/発表者名: Katano S, Yano T, Ohori K, Kouzu H, Nagaoka R, Honma S, Shimomura K, Numazawa R, Koyama M, Nagano N, Fujito T, Nishikawa R, Hashimoto A, Katayose M, Miura T.
  • 学会等名: ESC congress
  • 国際学会