網羅的遺伝子解析技術を用いた家族性高コレステロール血症の遺伝子診断

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08553
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 川尻 剛照 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345637)
• 研究分担者: 下島 正也 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (00613754) ; 多田 隼人 金沢大学, 附属病院, 助教 (90623653)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 家族性高コレステロール血症 / 網羅的遺伝子解析 / 遺伝子多型

研究実績の概要

家族性高コレステロール血症（FH）は、かつて低比重リポ蛋白受容体遺伝子変異を主な原因とする単純な優（顕）性遺伝性疾患であると考えられていた。しかしながら、臨床的にFHと診断される症例の1/3～1/4の原因遺伝子を同定できないことが知られている。近年、効果量の小さいさまざまな遺伝子変異・多型が一個人に集積した「多遺伝子家族性高コレステロール血症」の概念が浸透してきた。
わが国における「多遺伝子家族性高コレステロール血症」を効率的に拾い上げるため、まず、臨床的にFHと診断された533名を対象にジェノタイピングを行った。遺伝子解析は、金沢大学で確立した「脂質代謝に関連する遺伝子の網羅的解析」スキーム（HaloPlexターゲットエンリッチメントシステムによりキャプチャし、解析は卓上型次世代シーケンサーを用いる）を用いた。
バイオバンクジャパンにより集められたサマリーを用い、各々の症例につき約360万変異からLDL-C値に関する多遺伝子リスクスコアを計算した。多遺伝子リスクスコアを1,223人（遺伝子異常が確定したFH173人、遺伝子異常が確定しない臨床診断されたFH203人、コントロール847人）で検討した結果、遺伝子異常が確定しない臨床診断されたFHはコントロールに比較し有意に高値であった。コントロール群において、多遺伝子リスクスコアはLDL-C値と有意に相関していた。しかしながら、多遺伝子リスクスコアはどの群においても冠動脈疾患と関連しなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Diagnostic Criteria of Familial Hypercholesterolemia - A Comparison of the Japan Atherosclerosis Society and Dutch Lipid Clinic Network Criteria. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Okada H, Nomura A, Usui S, Sakata K, Nohara A, Yamagishi M, Takamura M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 85 ページ: 891-897
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0901.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myocyte-specific enhancer factor 2c triggers transdifferentiation of adipose tissue-derived stromal cells into spontaneously beating cardiomyocyte-like cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Usui S, Inoue O, Goten C, Yamaguchi K, Takeda Y, Cui S, Sakai Y, Hayashi K, Sakata K, Kawashiri MA, Takamura M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: 1520
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80848-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of cascade screening for familial hypercholesterolemia on cardiovascular events. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Okada H, Nomura A, Nohara A, Yamagishi M, Takamura M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Clin Lipidol. 巻: 15 ページ: 358-365
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2020.12.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe calcification of the Achilles' tendon. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashiri MA, Okada H, Tada H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 42 ページ: 2217
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehab017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] First-degree atrioventricular block is significantly associated with incident atrial fibrillation in the population predominantly including participants aged over 60 years. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Tada H, Hamaya R, Patel RB, Hayashi K, Yamagami K, Hashiba A, Takamura M, Kawashiri MA, Greenland P.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 36 ページ: 1401-1409
  • DOI: 10.1007/s00380-021-01805-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial Hypercholesterolemia: A Narrative Review on Diagnosis and Management Strategies for Children and Adolescents. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Takamura M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: Vasc Health Risk Manag. 巻: 17 ページ: 59-67
  • DOI: 10.2147/VHRM.S266249.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnosis and Management of Sitosterolemia 2021. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Nomura A, Ogura M, Ikewaki K, Ishigaki Y, Inagaki K, Tsukamoto K, Dobashi K, Nakamura K, Hori M, Matsuki K, Yamashita S, Yokoyama S, Kawashiri MA, Harada-Shiba M.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 28 ページ: 791-801
  • DOI: 10.5551/jat.RV17052.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and Impact of Apolipoprotein E7 on LDL Cholesterol Among Patients With Familial Hypercholesterolemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Yamagami K, Kojima N, Shibayama J, Nishikawa T, Okada H, Nomura A, Usui S, Sakata K, Takamura M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: Front Cardiovasc Med. 巻: 8 ページ: 625852
  • DOI: 10.3389/fcvm.2021.625852.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polygenic risk scores for low-density lipoprotein cholesterol and familial hypercholesterolemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Sato T, Tada H, Kannon T, Hosomichi K, Tsujiguchi H, Nakamura H, Takamura M, Tajima A, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 66 ページ: 1079-1087
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00929-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Cumulative Exposure to Low-Density Lipoprotein-Cholesterol on Cardiovascular Events in Patients With Familial Hypercholesterolemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Okada H, Nohara A, Yamagishi M, Takamura M, Kawashiri MA.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 85 ページ: 2073-2078
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0193.
  • 査読あり
• [学会発表] 高齢冠動脈疾患患者にもストロングスタチンは推奨される (2021)
  • 著者名/発表者名: 川尻剛照
  • 学会等名: 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [図書] その患者、FHかもしれませんよ？ (2021)
  • 著者名/発表者名: 川尻剛照
  • 総ページ数: 136
  • 出版者: メディカ出版
  • ISBN: 978-4840475464