リアノジン受容体遺伝子異常による遺伝性心臓疾患の病態解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08555
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 福山 恵 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (60625771)
• 研究分担者: 大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025) ; 堀江 稔 滋賀医科大学, アジア疫学研究センター, 特任教授 (90183938)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: リアノジン受容体遺伝子 / カテコラミン誘発性多型性心室頻拍

研究実績の概要

初年度は680名の遺伝性不整脈疾患を有する発端者を抽出し、遺伝子解析を行った結果138名のリアノジン受容体遺伝子(RYR2)変異を同定し、その表現型を解析することを主としていた。しかしながらその抽出の過程で、明らかに家系内で複数発症している典型的なカテコラミン誘発性多型性心室頻拍患者において遺伝子変異が同定されないケースが複数確認された。
現在の次世代シーケンサーを用いた遺伝子解析法は幅広く変異を同定できるが、数千～数十万塩基にわたるような大きな欠失や重複、転座などの変異については同定が困難である。
このため、Nanoporeシーケンサーを用いたLong read sequence法を導入し、リアノジン受容体遺伝子に関して全イントロン～エクソンを含む100万塩基以上を直接解析することを試みている。
他施設でしか行えない実験のため、進行が困難であった期間には、リアノジン受容体遺伝子変異を含む心筋症患者の表現型と遺伝子型に関する臨床像の検討について行っていた。遺伝子変異を持つ群の方が持たない群と比較して、致死的不整脈イベントの発症率が高かった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新型コロナウイルス感染症に対して発令された緊急事態宣言等の影響で、県境を越えた他施設でしか行えない実験に関して遅延している状況である。2020年度前期はほぼ行えない状態であったが、後期より再開している。

今後の研究の推進方策

令和3年度は初年度~2年度に蓄積したRYR2遺伝子変異キャリアのコホートにおいて、現時点で得られた知見をまとめ学術集会にて発表予定としている。また新たな変異を同定した際には併せて学術集会または論文にて報告する予定である。
また2年度から引き続き機能解析法等に関して継続して行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] An NGS-based genotyping in LQTS; minor genes are no longer minor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Seiko Ohno, Junichi Ozawa, Megumi Fukuyama, Takeru Makiyama, Minoru Horie
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 ページ: 1083-1091
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0805-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LMNA Missense Mutation Causes Nonsense-Mediated mRNA Decay and Severe Dilated Cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Koichi Kato, Seiko Ohno, Keiko Sonoda, Megumi Fukuyama, Takeru Makiyama, Tomoya Ozawa, Minoru Horie
  • 雑誌名: Circulation Genomic Precision Medicine 巻: 13 ページ: 435-443
  • DOI: 10.1161/CIRCGEN.119.002853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison Between Clopidogrel and Prasugrel Associated With CYP2C19 Genotypes in Patients Receiving Percutaneous Coronary Intervention in a Japanese Population (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Sawayama, Takashi Yamamoto, Yukinori Tomita, Kohei Asada, Noriaki Yagi, Megumi Fukuyama, Akashi Miyamoto, Hiroshi Sakai, Tomoya Ozawa, Tetsuichiro Isono, Daiki Hira, Tomohiro Terada, Minoru Horie, Yoshihisa Nakagawa
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 ページ: 1575-1581
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Contribution of Genetic Screening for Arrhythmogenic Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Megumi Fukuyama, Seiko Ohno, Koichi Kato, Tomoya Ozawa, Yuichi Sawayama, Yosuke Higo, Yusuke Okuyama, Kohei Asada, Yusuke Fujii, Noriaki Yagi, Akashi Miyamoto, Hiroshi Sakai, Takashi Yamamoto, Takeru Makiyama, Minoru Horie, Yoshihisa Nakagawa
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会総会 with WCC2021
  • 国際学会
• [学会発表] A Synonymous SCN5A Variant p.E446E Causing Brugada Syndrome via Cryptic Donor Site Splicing (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Sawayama, Koichi Kato, Masahiko Ajiro, Ryo Kurosawa, Megumi Fukuyama, Seiko Ohno, Yoshihisa Nakagawa, Minoru Horie
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会総会 with WCC2021
  • 国際学会
• [学会発表] Association between CYP2C19 Polymorphism and High Bleeding Risk in Patients Received Percutaneous Coronary Intervention (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Sawayama, Takashi Yamamoto, Yousuke Higo, Kohei Asada, Noriaki Yagi, Megumi Fukuyama, Akashi Miyamoto, Yoshihisa Nakagawa
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会総会 with WCC2021
  • 国際学会