生体内代謝イメージング法の確立と代謝改善を介した革新的心不全創薬へ向けた基盤研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08581
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 木岡 秀隆 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70642099)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 生体イメージング / エネルギー代謝 / 低酸素

研究実績の概要

本研究は①新規生体内代謝イメージングの確立、②ATP産生増強により心不全を改善させる治療戦略の概念実証、③エネルギー代謝に基づく心不全層別化を目的としている。
①についてはCEST-MRIという手法を用いた代謝分子クレアチン(Cr)の分子イメージング系(Cr-CEST-MRI)を確立した。2020年には精巣虚血モデルを用いて、2021年には精巣放射線局所照射モデルを用いてCrのCEST分子イメージングに成功し、その有用性について論文報告を行った。②については、ミトコンドリアでのATP産生を活性化するタンパク質として同定したG0s2のタンパク質半減期が極めて短くユビキチンプロテアソーム系での分解制御により発現量を制御されていることから、G0s2分解抑制する化合物を独自のスクリーニング系を用いて化合物スクリーニングを行った。候補化合物を同定し、構造展開を行う事で3種類の化合物に着目し、細胞実験にて低酸素による細胞死を抑制することを確認した。in vivo POC獲得に向けて薬物動態試験を行った後、ミトコンドリア心筋症モデル等に対して投与実験を行っている。③についてはミトコンドリア膜電位イメージングであるTc-MIBI心筋シンチが心筋症症例の治療反応性予測に有用であることを論文報告した。現在は多施設前向き臨床試験を開始し、その有用性の検討を行うことにしている。

研究成果

• [雑誌論文] Loss-of-function mutations in the co-chaperone protein BAG5 cause dilated cardiomyopathy requiring heart transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hakui Hideyuki、Kioka Hidetaka、Miyashita Yohei、Nishimura Shunsuke、Matsuoka Ken、Kato Hisakazu、Tsukamoto Osamu、（3人省略）、Saito Shigeyoshi、Ohta Kunio、Asanuma Hiroshi、Fu Hai Ying、Shinomiya Haruki、Yamada Noriaki、Ohtani Tomohito、Sawa Yoshiki、Kitakaze Masafumi、Takashima Seiji、Sakata Yasushi、Asano Yoshihiro
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 14 ページ: －
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abf3274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of Spatial Distribution of Spermatogenesis in Mouse Testes Using Creatine Chemical Exchange Saturation Transfer Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yusuke、Kioka Hidetaka、Fukuhara Shinichiro、Kuribayashi Sohei、Saito Shigeyoshi、Asano Yoshihiro、Takashima Seiji、Yoshioka Yoshichika、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 54 ページ: 1457～1465
  • DOI: 10.1002/jmri.27734
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Nature of Nodular Calcification in Cardiac Allograft Vasculopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyose Yuji、Shiraki Tatsuya、Mizote Isamu、Nakamura Daisuke、Tsukamoto Yasumasa、Yokoi Kensuke、Kioka Hidetaka、Ohtani Tomohito、Hikoso Shungo、Minami Shigeru、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: JACC: Cardiovascular Interventions 巻: 14 ページ: 1378～1380
  • DOI: 10.1016/j.jcin.2021.03.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal severe decrease in myocardial technetium-99 m sestamibi uptake indicates ventricular irreversibility in patients with dilated cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Chimura Misato、Ohtani Tomohito、Sera Fusako、Nakamoto Kei、Konishi Shozo、Miyawaki Hiroshi、Kajitani Kenji、Higuchi Rie、Kioka Hidetaka、Hikoso Shungo、Tomiyama Noriyuki、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medicine 巻: 35 ページ: 881～888
  • DOI: 10.1007/s12149-021-01625-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CR9 element is a novel mechanical load‐responsive enhancer that regulates natriuretic peptide genes expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Yohei、Tsukamoto Osamu、Matsuoka Ken、Kamikubo Kenta、Kuramoto Yuki、（7人省略）、Kioka Hidetaka、Oya Ryohei、Shinomiya Haruki、Hakui Hideyuki、Shintani Yasunori、Kato Hisakazu、Kitakaze Masafumi、Sakata Yasushi、Asano Yoshihiro、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 ページ: －
  • DOI: 10.1096/fj.202002111RR
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac Fibroblasts Play Pathogenic Roles in Idiopathic Restrictive Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuru Hirofumi、Ishida Hidekazu、Narita Jun、Ishii Ryo、Suginobe Hidehiro、Ishii Yoichiro、Wang Renjie、Kogaki Shigetoyo、Taira Masaki、Ueno Takayoshi、Miyashita Yohei、Kioka Hidetaka、Asano Yoshihiro、Sawa Yoshiki、Ozono Keiichi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 85 ページ: 677～686
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-1008
  • 査読あり
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学 病態分子探索グループ
  • URL: http://www.cardiology.med.osaka-u.ac.jp/?page_id=56
• [産業財産権] Cr-CEST-MRIを用いた精巣機能の部位別診断法 (2021)
  • 発明者名: 木岡秀隆
  • 権利者名: 木岡秀隆
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2020/042283
  • 外国