血管内皮細胞の核酸受容体を介した糖尿病性血管障害の発症機序の解明と予防方法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08584
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 福田 大受 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40637568)
• 研究分担者: 佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80345214)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 血管内皮機能 / 炎症 / STING

研究実績の概要

糖尿病の最大の合併症は血管病であり、その予防が糖尿病患者の予後改善に不可欠である。血管内皮機能障害は血管合併症の初期段階であり、可逆的であるために治療標的とされているが、現在の血糖降下を目的とする糖尿病治療では、その予防・治療効果は不十分である。
我々は、高血糖が引き起こす慢性炎症が血管内皮機能障害を発症させるメカニズムとして、自然免疫機構である核酸受容体を介した炎症に注目し研究を行っている。これまでの研究で、主な核酸受容体であるToll 受容体9（TLR9） やstimulator of IFN gene（STING）の欠損マウスにおいて、ストレプトゾトシン（STZ）によって糖尿病を誘導すると、アセチルコリンによって誘導される血管弛緩反応は、野生型マウスに比べて悪化しないことが分かった。この結果は、糖尿病で引き起こされる血管障害によって、遊離する核酸断片が、血管内皮細胞における核酸受容体を活性化して、炎症を惹起し、血管内皮機能障害を引き起こすことを示唆している。そこで、そのメカニズムを、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（HUVEC）やマウス大動脈リング標本を用いて検討した。核酸受容体の活性化が、血管内皮細胞における炎症性物質の発現と弛緩反応の悪化に関与することを見出した。シグナル経路としてNF-kB経路とTBK1経路が関与していることも明らかになった。さらに、STINGが糖尿病性血管障害の治療標的にになるかどうかを、糖尿病マウスにSTING阻害薬を全身投与することで検討した。その結果、STING阻害薬は、糖尿病マウスの血糖値には影響しなかったが、有意に血管内皮機能を改善した。
本研究は糖尿病性血管内皮機能障害の発症の新規メカニズムを解明すると同時に、糖尿病性血管機能障害の新規治療標的を示唆する。今後の糖尿病患者の血管合併症の発症予防と管理に有意義であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Cardiac reserve by 6-minute walk stress echocardiography in systemic sclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Arase Miharu、Kusunose Kenya、Morita Sae、Yamaguchi Natsumi、Hirata Yukina、Nishio Susumu、Okushi Yuichiro、Ise Takayuki、Tobiume Takeshi、Yamaguchi Koji、Fukuda Daiju、Yagi Shusuke、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • 雑誌名: Open Heart 巻: 8 ページ: e001559～e001559
  • DOI: 10.1136/openhrt-2020-001559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frontiers of inflammatory disease research: inflammation in cardiovascular?cerebral diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Daiju、Sata Masataka
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 41 ページ: NA
  • DOI: 10.1186/s41232-021-00160-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of S1P Receptor 2 Attenuates Endothelial Dysfunction and Inhibits Atherogenesis in Apolipoprotein E-Deficient Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ganbaatar Byambasuren、Fukuda Daiju、Shinohara Masakazu、Yagi Shusuke、Kusunose Kenya、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Hirata Ken-ichi、Sata Masataka
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 28 ページ: 630～642
  • DOI: 10.5551/jat.54916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Utility of Overlap Time for Incomplete Relaxation to Predict Cardiac Events in Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Kusunose Kenya、Arase Miharu、Zheng Robert、Hirata Yukina、Nishio Susumu、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Fukuda Daiju、Yagi Shusuke、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • 雑誌名: Journal of Cardiac Failure 巻: 27 ページ: 1222～1230
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2021.05.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between Vitamin D and Heart Failure Mortality in 10,974 Hospitalized Individuals (2021)
  • 著者名/発表者名: Kusunose Kenya、Okushi Yuichiro、Okayama Yoshihiro、Zheng Robert、Abe Miho、Nakai Michikazu、Sumita Yoko、Ise Takayuki、Tobiume Takeshi、Yamaguchi Koji、Yagi Shusuke、Fukuda Daiju、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 ページ: 335～335
  • DOI: 10.3390/nu13020335
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of Echocardiography and Heart Failure In-Hospital Mortality from Registry Data in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kusunose Kenya、Okushi Yuichiro、Okayama Yoshihiro、Zheng Robert、Nakai Michikazu、Sumita Yoko、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Yagi Shusuke、Fukuda Daiju、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Development and Disease 巻: 8 ページ: 124～124
  • DOI: 10.3390/jcdd8100124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive value of left atrial function for latent paroxysmal atrial fibrillation as the cause of embolic stroke of undetermined source (2021)
  • 著者名/発表者名: Kusunose Kenya、Takahashi Hironori、Nishio Susumu、Hirata Yukina、Zheng Robert、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Yagi Shusuke、Fukuda Daiju、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Shimada Kenji、Kanematsu Yasuhisa、Takagi Yasushi、Sata Masataka
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 78 ページ: 355～361
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2021.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated Factor X Signaling Pathway via Protease-Activated Receptor 2 Is a Novel Therapeutic Target for Preventing Atrial Fibrillation (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Tomomi、Soeki Takeshi、Fukuda Daiju、Uematsu Etsuko、Tobiume Takeshi、Hara Tomoya、Kusunose Kenya、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Yagi Shusuke、Yamada Hirotsugu、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 85 ページ: 1383～1391
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-1006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Direct Oral Anticoagulants for Acute Hospital Mortality in Venous Thromboembolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Okushi Yuichiro、Kusunose Kenya、Nakai Michikazu、Sumita Yoko、Ise Takayuki、Yamaguchi Koji、Yagi Shusuke、Fukuda Daiju、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • 雑誌名: American Journal of Cardiovascular Drugs 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s40256-021-00514-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute Hospital Mortality of Venous Thromboembolism in Patients With Cancer From Registry Data (2021)
  • 著者名/発表者名: Okushi Yuichiro、Kusunose Kenya、Okayama Yoshihiro、Zheng Robert、Nakai Michikazu、Sumita Yoko、Ise Takayuki、Tobiume Takeshi、Yamaguchi Koji、Yagi Shusuke、Fukuda Daiju、Yamada Hirotsugu、Soeki Takeshi、Wakatsuki Tetsuzo、Sata Masataka
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 10 ページ: e019373
  • DOI: 10.1161/JAHA.120.019373
  • 査読あり
• [雑誌論文] STING, a cytosolic DNA sensor, plays a critical role in atherogenesis: a link between innate immunity and chronic inflammation caused by lifestyle-related diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: 130.Pham PT*, Fukuda D*, Nishimoto S, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Takahashi Y, Sato T, Tanaka K, Suto K, Kawabata Y, Yamaguchi K, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimada K, Kanematsu Y, Takagi Y, Shimabukuro M, Setou M, Barber GN, Sata M.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 42 ページ: 4336～4348
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehab249
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 光干渉断層法で観察される冠動脈壁微小管腔構造と局所冠動脈周囲脂肪内炎症および冠動脈プラークの関連 －未固定遺体における検討－. (2021)
  • 著者名/発表者名: 川端 豊、若槻哲三、山口浩司、福田大受、伊藤浩敬、伊勢孝之、楠瀬賢也、松浦朋美、飛梅 威、八木秀介、山田博胤、添木 武、佐田政隆.
  • 学会等名: Beyond Angiography Japan XXV
• [学会発表] DNA Damage Response Associated with Vascular Aging Promotes Sterile Inflammation and Impairs Endothelial Function in Diabetes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda D, Sata M.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Atherosclerotic Coronary Plaque Is Associated With Adventitial Vasa Vasorum and Local Inflammation in Adjacent Epicardial Adipose Tissue in Fresh Cadavers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Wakatsuki T, Yamaguchi K, Fukuda D, Kawabata Y, Matsuura T, Kusunose K, Ise T, Tobiume T,Yagi S, Yamada H, Soeki T, Tsuruo Y, Sata M.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Stimulator of Interferon Genes Plays a Pivotal Role in Vascular Inflammation and Atherosclerosis in Apolipoprotein E-deficient Mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Pham PT, Fukuda D, Suto K, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Sata M.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] DNA Damage Caused by Diabetes Induced Vascular Dysfunction: The Role of The Stimulator of Interferon Genes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Pham PT, Fukuda D, Suto K, Yagi S, Kusunose K, Yamada H, Soeki T, Sata M.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Macrophage-specific DNase II Deletion Promotes Pro-inflammatory Activation of Macrophages and Atherogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suto K, Fukuda D, Sata M.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Deep Learning for Detection of Elevated Pulmonary Artery Wedge Pressure Using Standard Chest X-Ray. (2021)
  • 著者名/発表者名: 平田 有紀奈、楠瀬 賢也、辻 拓将、藤森 康平、山口 夏美、森田 沙瑛、西尾 進、大櫛 祐一郎、瀬野 弘光、高橋 智紀、伊勢 孝之、飛梅 威、山口 浩司、福田 大受、八木 秀介、山田 博胤、添木 武、若槻 哲三、古徳 純一、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] ディープラーニングによる胸部X-pを用いた肺動脈圧上昇の検出. (2021)
  • 著者名/発表者名: 平田 有紀奈、楠瀬 賢也、辻 拓将、藤森 康平、山口 夏美、森田 沙瑛、西尾 進、大櫛 祐一郎、瀬野 弘光、高橋 智紀、伊勢 孝之、飛梅 威、山口 浩司、福田 大受、八木 秀介、山田 博胤、添木 武、若槻 哲三、古徳 純一、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Relationship between Coronary Intraplaque Microluminal Structure and Epicardial Adipose Tissue and Plaque Formation -A Fresh Cadaveric Study-. (2021)
  • 著者名/発表者名: 川端 豊、若槻 哲三、山口 浩司、福田 大受、松浦 朋美、伊勢 孝之、楠瀬 賢也、飛梅 威、八木 秀介、山田 博胤、添木 武、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Effects of Vitamin D Supplementation on Heart Failure Mortality from Japanese Registry of All Cardiac and Vascular Datasets. (2021)
  • 著者名/発表者名: 阿部 美保、楠瀬 賢也、大櫛 祐一郎、Robert Zheng、伊勢 孝之、飛梅 威、山口 浩司、八木 秀介、福田 大受、山田 博胤、添木 武、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] ループ利尿薬使用下における心保護薬併用療法の有用性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 大櫛 祐一郎、楠瀬 賢也、伊勢 孝之、山口 浩司、八木 秀介、福田 大受、山田 博胤、添木 武、若槻 哲三、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第116回第118回日本循環器学会中国・四国合同地方会
• [学会発表] マクロファージのDNA分解機構が動脈硬化に与える影響. (2021)
  • 著者名/発表者名: 數籐 久美子、福田 大受、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第116回第118回日本循環器学会中国・四国合同地方会
• [学会発表] Esaxerenone attenuates vascular dysfunction and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ungantsetseg M、Fukuda D、Sata M.
  • 学会等名: 第11回日本脳血管・認知症学会総会 VAS-COG
• [学会発表] 動脈硬化性疾患の高リスク患者において大動脈弁の石灰化と血清リポ蛋白との関連. (2021)
  • 著者名/発表者名: Munkhtsetseg T、八木 秀介、伊勢 孝之、モンフジャルガル ウーガンツェツェグ、バブー オイウンビレグ、門田 宗之、川端 豊、楠瀬 賢也、山口 浩司、福田 大受、山田 博胤、添木 武、若槻 哲三、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第11回日本脳血管・認知症学会総会 VAS-COG
• [学会発表] Metabolic effects of a selective mineralocorticoid receptor blocker, esaxerenone,in obese mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Oyunbileg Bavuu、Fukuda D、Sata M.
  • 学会等名: 第11回日本脳血管・認知症学会総会 VAS-COG
• [学会発表] カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）によって激変した大動脈弁狭窄症治療. (2021)
  • 著者名/発表者名: 166.伊勢 孝之、門田 宗之、川端 豊、楠瀬 賢也、山口 浩司、八木 秀介、福田 大受、山田 博胤、添木 武、若槻 哲三、佐村 高明、藤本 鋭貴、秦 広樹、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第263回徳島医学会学術集会
• [学会発表] Metabolic effects of a selective mineralocorticoid receptor blocker, esaxerenone, in obese mine. (2021)
  • 著者名/発表者名: Oyunbileg B, Fukuda D, Sata M.
  • 学会等名: 第263回徳島医学会学術集会
• [学会発表] A selectiv mineralocorticoid receptor blocker, esaxerenone, attenuates vascular dystunction and atherosclerosis in apoliporotein E-deficient mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uugantsetseg M, Fukuda D, Sata M.
  • 学会等名: 第263回徳島医学会学術集会
• [学会発表] 動脈硬化性疾患の高リスク患者において大動脈弁の石灰化と血清リポ蛋白との関連. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tserensonom M、八木 秀介、伊勢 孝之、門田 宗之、川端 豊、西條 良仁、松浦 朋美、楠瀬 賢也、山口 浩司、福田 大受、山田 博胤、添木 武、若槻 哲三、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第263回徳島医学会学術集会
• [学会発表] ポスターセッション 左冠動脈主幹部の急性冠症候群の２症例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 手束 一貴、高橋 智紀、西條 良仁、川端 豊、門田 宗之、松浦 朋美、伊勢 孝之、山口 浩司、八木 秀介、福田 大受、山田 博胤、添木 武、若槻 哲三、佐村 高明、藤本 鋭貴、秦 広樹、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第263回徳島医学会学術集会
• [学会発表] Withコロナに対した心臓カテーテルオンライン臨床実習システムの構築. (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊勢 孝之、川端 豊、高橋 智紀、山口 浩司、福田 大受、若槻 哲三、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第27回日本心血管インターベンション治療学会(CVIT)中国四国地方会
• [学会発表] 回旋枝入口部線維製性プラークに対してOASを用いstentess PCIを施行で来た１例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 川端 豊、若槻 哲三、山口 浩司、高橋 智紀、伊勢 孝之、福田 大受、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第27回日本心血管インターベンション治療学会(CVIT)中国四国地方会
• [学会発表] アクセス困難症例に対し、右鎖骨下動脈アプローチでTAVI施行した１例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊勢 孝之、川端 豊、高橋 智紀、山口 浩司、福田 大受、若槻 哲三、佐村 高明、藤本 鋭貴、秦 広樹、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第27回日本心血管インターベンション治療学会(CVIT)中国四国地方会
• [学会発表] TAVI術中に上行大動脈解離を合併し、PCIと自己拡張型TAVI弁留置によってbailoutできた症例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊勢 孝之、川端 豊、高橋 智紀、山口 浩司、福田 大受、若槻 哲三、佐村 高明、藤本 鋭貴、秦 広樹、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第27回日本心血管インターベンション治療学会(CVIT)中国四国地方会
• [学会発表] 心臓周囲脂肪と血管内皮機能. (2021)
  • 著者名/発表者名: 福田 大受.
  • 学会等名: 第69回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 冠動脈塞栓症を発症した2症例の臨床的検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 川端 豊、若槻 哲三、山口 浩司、門田 宗之、伊勢 孝之、楠瀬 賢也、松浦 朋美、八木 秀介、 福田 大受、山田 博胤、添木 武、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第69回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] Stimulator of interferon genesは血管の炎症と動脈硬化を促進する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 福田 大受、Phuong Tran Pham、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第53回日本動脈硬化学会学術集会
• [学会発表] 心エコー検査によるがん治療関連心筋障害サーベイランスの有効性. (2021)
  • 著者名/発表者名: 大櫛 祐一郎、楠瀬 賢也、西條 良仁、山口 浩司、八木 秀介、福田 大受、山田 博胤、添木 武、若槻 哲三、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第119回日本循環器学会四国地方会
• [学会発表] マクロファージ特異的DNaseII欠損が動脈硬化に与える影響. (2021)
  • 著者名/発表者名: 數藤久美子、福田 大受、伊勢 孝之、楠瀬 賢也、山口 浩司、八木 秀介、山田 博胤、添木 武、若槻 哲三、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第119回日本循環器学会四国地方会
• [学会発表] 左冠動脈主幹部の急性冠症候群の2例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 手束 一貴、高橋 智紀、西條 良仁、川端 豊、門田 宗之、松浦 朋美、伊勢 孝之、楠瀬 賢也、山口 浩司、八木 秀介、福田 大受、山田 博胤、添木 武、若槻 哲三、佐村 高明、松本 和久、髙橋 智子、秦 広樹、佐田 政隆.
  • 学会等名: 第119回日本循環器学会四国地方会
• [学会発表] Macrophage-specific Dnase II Deficiency Stimulates Atherosclerosis In Apolipoprotein E-deficient Mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suto K, Fukuda D, Sata M.
  • 学会等名: The 19th International Symposium on Atherosclerosis（ISA2021）
  • 国際学会