研究課題
本研究は、患者由来肺癌細胞を樹立する技術と網羅的なプロテオーム解析手法を融合させ、分子標的治療の初期生存規定因子を同定し、新規治療戦略の構築を目的とした研究である。本研究に先駆け、ALK陽性肺癌の治療初期生存に重要な転写因子YAP1を同定している。第一に、患者由来ROS1陽性肺癌細胞株を用いて、ALK陽性肺癌細胞株と同様にプロテオーム解析を用いて、治療初期生存規定因子としてYAP1を同定した。in vitroの機能解析では、shRNAおよびYAP1阻害剤を用いて、YAP1の機能を阻害することにより、ROS1阻害剤の感受性が高まることを確認した。in vivo解析では、ROS1阻害剤とYAP1阻害剤の併用群は、ROS1阻害剤単独群と比較して、腫瘍縮小効果を長期間維持することができた。次に、患者由来BRAF陽性肺癌細胞株を用いて、治療初期生存におけるYAP1の機能を解析した。ALK・ROS1と同様にin vitroの解析では、YAP1の機能を阻害することにより、BRAF阻害剤の感受性が高まることを確認した。現在、Xenograftモデルによるin vivo解析を行っている。EGFR陽性肺癌においても、in vitroの解析で、YAP1の機能を阻害することにより、EGFR阻害剤の感受性が高まることを確認した。in vivo解析では、EGFR阻害剤とYAP1阻害剤の併用群では、腫瘍縮小効果を長期間維持することができた。本研究では、ALK陽性肺癌だけではなく、ROS１・BRAF・EGFR陽性肺癌においても、治療初期生存にYAP1が関与していることを確認した。ドライバー遺伝子陽性肺癌において、各々の分子標的治療薬とYAP1阻害剤の併用は、新規治療戦略になる可能性がある。今後、臨床応用可能なYAP1阻害剤の探索を行う予定である。
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