セマフォリン7Aを標的とする、EGFR遺伝子変異陽性肺癌の新規治療法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08602
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 長友 泉 大阪大学, キャンパスライフ健康支援・相談センター, 教授 (10570583)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肺癌薬物療法 / がん免疫 / セマフォリン

研究実績の概要

（１）臨床サンプル（病理組織）の免疫染色を行い、セマフォリン（特にSEMA7A）発現を評価し、EGFR-TKI効果との相関について解析する予定であった。しかし、本研究課題開始後は症例の集積が不十分であり、今後の見通しも厳しいため、方針を転換し、臨床サンプルを使用せず、主に細胞・マウスでの実験を進める予定とした。
（２）培養細胞とマウスを使用した治療実験と、そのメカニズム解析：研究の焦点を、代替活性化シグナルの解析から、Syngeneic Transplantation モデルを用いた腫瘍免疫の増強機序の解析に変更した。前年度から今年度にかけて、サイトカイン療法における樹状細胞（DC）及び細胞傷害性T細胞（CTL）の機能について、以下の知見が得られた。
①サイトカインの一種であるIL-33をマウスに投与したところ、DCにおいてセマフォリン4Aの発現が強く誘導された。②DCがセマフォリンシグナルを介してCTLを活性化し、その結果として著明な腫瘍縮小効果が認められた。③この腫瘍縮小効果には、腫瘍微小環境におけるインターフェロンγ（IFNγ）が関与していた。このIFNγは、IL-33による直接的な誘導ではなく、セマフォリン4Aを介して誘導されていることが示唆された。
その後、更に詳細な解析を行い、IFNγとIL-12の positive feedback を証明した。すなわち、活性化DCによるCTL活性化の結果、CTLから分泌されたIFNγが逆にDCを刺激し、DCのIL-12産生を促進させた。これらの成果について、今年度は、学会報告を２回行った。また、学術雑誌に論文を投稿し、受理・掲載された。

研究成果

• [雑誌論文] IL-33 Induces Sema4A Expression in Dendritic Cells and Exerts Antitumor Immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Suga Y, Nagatomo I, Kinehara Y, Koyama S, Okuzaki D, Osa A, Naito Y, Takamatsu H, Nishide M, Nojima S, Ito D, Tsuda T, Nakatani T, Nakanishi Y, Futami Y, Koba T, Satoh S, Hosono Y, Miyake K, Fukushima K, Shiroyama T, Iwahori K, Hirata H, Takeda Y, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 207 ページ: 1456～1467
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100076
  • 査読あり
• [学会発表] IL-33は樹状細胞のSema4A発現を増強させ、抗腫瘍効果を示す (2021)
  • 著者名/発表者名: 菅 泰彦、長友 泉、小山 正平、内藤 祐二朗、福島 清春、三宅 浩太郎、白山 敬之、平田 陽彦、岩堀 幸太、武田 吉人、熊ノ郷 淳
  • 学会等名: 第61回 日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Semaphorin 4A on dendric cells contributes to IL-33 induced antitumor immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Suga, Izumi Nagatomo, Shohei Koyama, Koutarou Miyake, Atsushi Kumanogoh
  • 学会等名: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 国際学会