2019 年度実施状況報告書

マクロファージの活性化制御に基づく小細胞肺癌の新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号	19K08603
研究機関	熊本大学
研究代表者	入來豊久熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (20802078)
研究分担者	藤原章雄熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (70452886) 一安秀範熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (50419636)
研究期間 (年度)	2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード	マクロファージ / 小細胞肺癌 / スルフィド化合物
研究実績の概要	肺癌治療において非小細胞肺癌では分子標的治療薬、免疫チェックポイント阻害薬を含む新たな治療薬が開発されている一方で、小細胞肺癌（SCLC）の標準治療は数十年ほとんど変わっておらず新たな治療標的や治療薬の開発が喫緊の課題である。また、近年、腫瘍微小環境を形成する腫瘍関連マクロファージの活性化状態が腫瘍進展に関与していることが知られており、腫瘍促進性のオルタナティブ活性化(M2)マクロファージが腫瘍促進に関わっている。申請者らはSCLCの腫瘍微小環境におけるマクロファージとSCLC細胞両者におけるSTAT3の活性化が治療標的となることを報告した。また、申請者らが同定した環状スルフィド化合物（CSC）がSTAT3阻害によりM2活性化を抑制することを確認した。そこで、本研究では、マクロファージ活性化制御化合物のSCLC移植モデルマウスにおける有効性を検証することで、マクロファージ活性化制御に基づく新たなSCLCの治療法の開発を目指す。本年度はSCLC移植モデルマウスにおけるCSCの効果を評価したところ腫瘍進展を抑制した。また、マクロファージ由来液性因子によるSCLC細胞のSTAT3活性化や細胞増殖能に対してもCSCは抑制効果を示した。さらに、M2活性化を抑制する生薬「イカリソウ」由来化合物がSTAT3活性化を抑制することでマクロファージ活性化を制御することで腫瘍進展に対して抑制的に作用することも明らかにした。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 2: おおむね順調に進展している理由本年度の実験計画における大きな目標としては、マクロファージの活性化を制御する環状スルフィド化合物であるOnionin Aの小細胞肺癌の増殖・進展に与える影響をマウス移植モデルにて評価することであった。本計画の進展度としては、小細胞肺癌細胞（SBC3細胞）を移植したヌードマウスへのOnionin A投与により腫瘍進展（腫瘍重量・腫瘍サイズ）が減少し、皮下腫瘍における腫瘍の活性化マーカーであるpSTAT3陽性細胞数が減少した。ゆえに、マクロファージの活性化を制御する環状スルフィド化合物であるOnionin Aが小細胞肺癌において腫瘍の進展・増殖に抑制的に機能している可能性が示唆された。また、マクロファージ活性化制御する生薬「イカリソウ」由来のフラボノイド化合物であるEpimedkoreanin Bが腫瘍移植モデルマウスにおける皮下腫瘍の進展を有意に抑制し、さらに、Epimedkoreanin B投与群ではマクロファージの活性化を制御することで、ガンにおける抗腫瘍免疫の低下を抑制していることを明らかにした。このEpimedkoreanin Bによるマクロファージの活性化制御を介した抗腫瘍作用に関しては学術論文にて報告した。ゆえに、本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
今後の研究の推進方策	今後の研究の推進方策としては、マクロファージ由来液性因子によるSCLC細胞のSTAT3活性化と細胞増殖能、浸潤能、三次元培養下のスフェア形成能などの増加に対する環状スルフィド化合物の効果を検討する。また、抗腫瘍作用を示す濃度にて、マクロファージやその他の腫瘍免疫関連細胞（Myeloid-derived suppressor cells: MDSC, Treg, CTL, NK cell等）を含む正常細胞に対する安全性（毒性）を評価する。さらに、免疫不全マウスを用いたヒトSCLC細胞の皮下腫瘍モデルを用いて、環状スルフィド化合物と既存の抗腫瘍療法（抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体やシスプラチン等）との併用による抗腫瘍効果を評価する。つまり、上記の検証を行うことで、将来的に臨床応用可能なマクロファージの活性化制御に基づく小細胞肺癌に対する新規治療戦略の基礎的知見を得ることを目指す。
次年度使用額が生じた理由	(理由) 新型コロナウイルスの影響で、1月から3月にかけて、主に臨床業務を行わなければならず、研究時間を確保できず十分な研究が行えなかったため次年度使用額が生じた。 (使用計画) 停止していた実験も行えるようになってきたため次年度の研究実施にあたって支障はない。