肺がんの「治療抵抗に関わるシグナル指向性」を標的とした画期的治療・診断法の開発

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 19K08608
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 山田 忠明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00507048)
• 研究分担者: 高山 浩一 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50274444) ; 内野 順治 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80432946) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肺癌 / 癌分子標的治療 / 治療抵抗性

研究実績の概要

本研究は、Driver遺伝子異常を有する肺がんにおける「分子標的治療の初期抵抗に関わるシグナル指向性」を明らかにする。具体的には、治療導入時に誘導される薬剤抵抗性細胞の分子機構の解明とその克服治療法の開発ならびに治療開始前に存在する治療抵抗性因子の同定を目指す。本課題に相当するin vitroおよびin vivo研究を通じた「分子標的治療の初期抵抗性」を解明した後、臨床検体を用いて効果予測に関わる候補因子の臨床的重要性について評価を行う。以上の研究成果を基盤に「初期抵抗性」細胞の出現阻止を目指した新規治療法およびバイオマーカーの開発を通じて、臨床応用に発展させることを目的に以下の研究を検討した。

1. 複数の肺がん細胞株のうち、EGFR変異肺がん細胞の一部では、AXL阻害の付加的な細胞増殖抑制の併用効果を認めた。
2. EGFR肺がん細胞ではAXLシグナル制御を介した細胞生存に関わるfeedback機構に関わる分子として、SPRY4の関与を解明することができた。
3. EGFR変異肺がんにおいて、AXL高発現細胞株ではALK低発現細胞株よりも、EGFR阻害薬の治療効果が乏しいことも見いだし、EGFR阻害薬の治療効果予測因子として、治療前AXL発現が期待されることを見いだした。
4. AXL高発現を有するEGFR肺がん細胞のマウス皮下腫瘍モデルにおいて、EGFR阻害薬とAXL阻害薬の初期併用治療は抗腫瘍効果を示した。一方、EGFR阻害薬の獲得耐性時からの併用治療の効果は限定的であり、初期併用治療の重要性を明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肺がん細胞株のうち、EGFR変異肺がん細胞の一部でAXL阻害の付加的な細胞増殖抑制の併用効果を認め、本併用治療の標的としてEGFR肺がんにおいて有望であること、AXLシグナル制御を介した細胞生存に関わるfeedback機構に関わる分子としてSPRY4分子が関与すること、EGFR変異肺がんにおいてAXL発現がEGFR阻害薬の効果予測因子として有望であることを明らかにした。さらにEGFR阻害薬とAXL阻害薬による初期併用治療がマウスモデルにおいても有効であることを明らかにした。
以上の研究成果は、EGFR変異肺がん細胞を用いた解明について予定通り進められていることから、本年度はおおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

本年度までに研究で得られた知見を基に、次年度では、ALK肺がん細胞を用いて、in vitro、マウスin vivoモデルを用いて、ALK阻害薬治療における抵抗性機構の解明を目指し、本併用治療の有効性・安全性の検証などの検討を進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] ONO-7475, a Novel AXL Inhibitor, Suppresses the Adaptive Resistance to Initial EGFR-TKI Treatment in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okura N, Nishioka N, Yamada T, Taniguchi H, Tanimura K, Katayama Y, Yoshimura A, Watanabe S, Kikuchi T, Shiotsu S, Kitazaki T, Nishiyama A, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Uehara H, Horinaka M, Sakai T, Tanaka K, Kozaki R, Yano S, Takayama K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 26 ページ: 2244-2256
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2321.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Novel therapeutic strategies for drug tolerance in NSCLC with driver oncogenes (2021)
  • 著者名/発表者名: Tadaaki Yamada, Seiji Yano
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Driver遺伝子変異肺がんにおける初期治療抵抗性機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会総会